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福山生物团队新型非甾体抗炎药-硒衍生物（NSAIDs-Se Derivative）作为潜在抗癌药物研究取得新进
发表于：2018-10-30 作者：admin 来源：本站 点击量：4046
阿司匹林可以预防癌症吗？近几年来，关于包括阿司匹林在内的非甾体抗炎药（NSAIDs）的癌症预防作用的发现，将NSAIDs与肿瘤的关系推向了研究热潮。而另一方面，人体必需微量元素之一的硒元素也因其在防癌抗癌方面的显著作用而被冠以“癌症克星”“生命的火种”“长寿元素”的美誉。
这两种公认具有癌症预防活性物质的结合是否能发挥出事半功倍的效果？今年7月，发表于药物化学国际期刊《药物化学研究》（Medicinal Chemistry Research）上一项研究给予了我们答案。
这项最新研究成果来自江汉大学贺贤然博士与深圳福山生物科技有限公司联合团队，研究团队通过将不同的具有抗炎活性的NSAIDs与2-硒氰基乙胺氢溴酸或3-硒氰基丙胺氢溴酸反应，合成了多个具有较高抗癌活性的非甾体抗炎药-硒衍生物（NSAIDs-Se Derivative）。该系列化合物对四种肿瘤细胞系均有抑制作用，其中化合物1a表现出了较强的体外肿瘤细胞抑制活性，尤其对结直肠癌细胞。
NSAIDs-Se衍生物1a合成图示
非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）：是一类在骨关节炎、类风湿性关节炎、各种发热和疼痛症状的缓解中运用广泛的抗炎药， 具有抗炎、抗风湿、止痛、退热等作用，我们常见的“阿司匹林（ASA）”就是其中之一。大量流行病学研究、实验室指标和临床研究都强有力地证明，NSAIDs能干预肿瘤进展,对机体具有很好的保护作用。在分子水平上全面认识NSAIDs对于肿瘤发生发展的干预机制，将为肿瘤化学预防提供新方法和技术指导。
近几年来，已有多种硒与非甾体抗炎药结合而成的SAIDs-Se衍生物被合成，该类化合物潜在的抗肿瘤活性也得到证实。在本次研究中，贺贤然博士团队基于最新研究进展和前期工作基础，利用基于结构的药物设计策略，将具有抗肿瘤活性的硒优势药效骨架(SeCN和Se-Se)引入到具有抗炎活性的非甾体抗炎药结构中，将二者“有机”结合，构建了一系列新型NSAIDs-Se衍生物分子。
“原本不具备体外抗肿瘤活性的非甾体抗炎药，在引入硒的优势药效团后，形成的新型分子反而发挥出了显著的体外肿瘤细胞毒性。”贺贤然博士说道。“而从中进一步筛选发现的最优化合物1a，其抗肿瘤效果较母体化合物更有了显著提高，这是个令人兴奋的发现！”
在体外肿瘤细胞毒实验中，化合物1a对四种肿瘤细胞系（SW480，HeLa，A549，HepG2）的IC50值均低于20μM，显示出了对这些肿瘤细胞良好的体外细胞毒性。特别是在结直肠腺癌细胞系SW480中，1a的IC50值更是低于了10μM，48小时的IC50仅约为2.4±0.9μM，表现出了对结直肠癌极其出色的抑制效果。（IC50值：即半抑制浓度，某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%时的剂量浓度，该值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导凋亡能力越强，该数值越低）
三种NSAIDs-Se衍生物（1a,1c，1e）对四种肿瘤细胞系（人类结肠腺瘤细胞系SW480,人类宫颈癌细胞系HeLa，人类肺癌细胞系A549，人类肝癌细胞系HepG2）的IC50值对比。
“当今世界，癌症是人类除了心血管疾病外的第二大健康杀手。虽然随着卫生医疗条件的改进和各种抗癌药的‘落地开花’，癌症治愈率已经大大提高。但是，现有的多种抗癌药仍存在着很多不足，比如我们临床上应用广泛的顺铂会给患者带来肾毒性；对乳腺癌等疗效较好的阿霉素，用药后也会导致肿瘤耐药问题频发等。”
因此，贺贤然博士表示道：“所以我们现在急需开发出更多新型的抗肿瘤药物，在保证抑癌效果的同时，也要减少毒副作用。将Se与NSAIDs的结合是一次大胆而又创新的尝试，对今后更多抗癌药的开发具有积极意义。”
此外，该论文中还给出了一些颇具意义的结果，比如：在NSAIDs专利药中引进SeCN基团或—Se—Se基团能对肿瘤细胞系发挥更显著的抑制效果；NSAIDs与SeCN之间有3个碳链的比有2个碳链的抗癌活性更强，暗示着化合物亲脂性的增加会增加NSAIDs-Se衍生物的抗癌活性等。这将为接下来的新型NSAIDs-Se衍生物的开发带来了新的启示。
“我们接下来，还将会就1a在体内的抗肿瘤活性与机制开展进一步研究。” 贺贤然博士充满信心地说道。
据悉，该研究团队中的深圳福山生物科技有限公司与贺贤然博士在武汉光谷生物城共同组建了国内领先的硒生物医药应用研发平台，拥有一流的实验条件，下设天然药物研发项目组和化学小分子药物项目组。该中心在有机硒化合物的抗肿瘤研究领域积累了大量经验和成果，在全球率先提出将临床长期使用的具有抑制炎症反应、抗癌、糖尿病治疗等作用的药物分子进行结构修饰，合成新的有机硒衍生物，以增强药物的治疗效果，降低毒副作用。目前已经获得多个新的有机硒先导化合物，且全部为全球首次合成发布。经初步实验证实，经过分子结构修饰后，它们的药物活性都有不同程度增强，毒副作用减小。该中心目前已提交了7项新化合物专利申请，已获得授权1项，并筹备启动对其中部分活性显著化合物的临床前研究工作。
如此独辟蹊径地采用“老药新改”，对传统疗效显著的药物进行有机硒衍生物的创新修饰，是否会诞生更多潜力巨大的硒衍生物候选新药，最终完成对原研药的超越？且让我们拭目以待吧。
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