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用于神经系统疾病的十字花科植物及相关蔬菜和膳食补充剂：证据是什么？
发表于：2021-09-01 作者：admin 来源：本站 点击量：19654
原文：Panjwani A A , Liu H , Fahey J W . Crucifers and related vegetables and supplements for neurologic disorders: what is the evidence?[J]. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2018, 21(6):1.
翻译：
Anita A. Panjwania,b, Hua Liua,c, and Jed W. Faheya,b,c,d
综述目的：神经系统疾病具有不同的病理生理学，但其中许多的主要分子信号通路都存在异常。我们回顾了饮食成分可能有助于改善或预防至少其中一些成分的相关证据。
最新研究：几十年来，支持促进或提高健康寿命的处方性饮食建议的证据份量一直在增加。十字花科蔬菜是基于营养方法来减少慢性疾病负担的关键部分。许多新证据表明神经系统疾病是这种方法的潜在目标之一。这一证据包括至少九项神经发育疾病的临床研究，如自闭症谱系障碍和精神分裂症；阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经退行性疾病在动物模型系统中也进行了大量研究。本综述重点介绍了十字花科植物中生物活性最高，研究最多的化合物 ——异硫氰酸酯，尤其是萝卜硫素。
总结：在治疗和预防神经系统疾病方面，经常使用含有标准化生物活性物质的十字花科蔬菜或补充剂是非常有希望的。许多临床和动物研究正在进行中，并且正在建立支持这一战略的证据。
关键词：自闭症，萝卜硫苷，异硫氰酸酯，辣木，萝卜硫素
一、前言
异硫氰酸盐(ITC)是一种膳食植物化学物质，常见于十字花科植物中，如西兰花、花椰菜、球芽甘蓝和卷心菜（也称为“油菜作物”或“十字花科类植物”）。ITC尤其因其抗菌、抗真菌、抗氧化和细胞保护特性而闻名。ITC是通过液泡夹带的前体硫代葡萄糖苷经黑芥子酶介导转化形成的，黑芥子酶是一种在细胞中被区室化和隔离的酶，直到细胞裂解时释放出来。这些硫代葡萄糖苷也通过胃肠道中的微生物群转化为ITC[1]。除了十字花科植物之外，还有15种已知的其他植物家族，它们可生产120多种不同的硫代葡萄糖苷[2]。包括来自辣木（Moringa oleifera）植物的辣木芥子油苷（glucomoringin），辣木是一种广泛种植的热带树种[3]。西兰花中的萝卜硫素[4]作为被最广泛研究的ITC，源自其前体，萝卜硫苷。它是一种非常有前途的药物，目前正在进行疾病预防的临床前和临床评估。根据其作用，ITC如来自辣木芥子油苷的萝卜硫素和辣木素（moringin）可作为食品、膳食补充剂或以天然产品为基础的药物[1]。例如，一些体外和临床研究证据表明，萝卜硫素可改善与自闭症谱系障碍（ASD）相关的一系列分子异常，包括较低的抗氧化能力和氧化应激、谷胱甘肽合成缺陷、线粒体功能障碍、脂质增加 过氧化和神经炎症。 此外，因为它容易穿过血脑屏障，萝卜硫素还能在中枢神经系统中发挥其药效学作用[1]。
萝卜硫素的关键作用机制是激活转录因子核因子-红细胞2相关因子2（Nrf2），Nrf2调节编码至少2％的人类基因组的表达，可诱导广泛的细胞保护反应[1]。这些持久的酶促变化可防止氧化和亲电应激以及慢性炎症。当萝卜硫素与细胞质系链肽Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）上的特定半胱氨酸残基传感器相互作用时，Nrf2释放得以释放，易位至细胞核并激活编码2相解毒酶相关基因的转录。另外，萝卜硫素还具有有效的抗炎、热休克反应（HSR）诱导和在细胞内抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的特性。在这篇综述中，我们探讨了最近关于利用这些关键细胞保护反应的报道，以了解食物来源的植物营养素如何作用于常见生理异常相关的神经系统疾病，包括氧化应激和炎症。近年来，萝卜硫素在多种疾病系统中的临床应用已取得了一定的进展[5,6,7]。在本文提供的每个类别中，我们总结了临床证据（如果有），或者提出了具有近期转化潜力的重要的基于动物或细胞的研究。
二、神经发育条件
最近，一些小型临床研究针对的是ITC干预的神经发育状况。我们认为，这是首次尝试干预这些疾病的明显不同的原因和病理生理学，目标是植物化学物质与少数潜在的共同途径。
2.1 自闭症谱系障碍
ASD是一组终生的神经发育障碍，包括社交沟通和互动中的缺陷，以及限制和重复行为，并且美国每59名8岁儿童就会有一名受到影响。美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物治疗并没有解决其核心症状或与疾病相关的病理生理过程[1]。麻省总医院(Massachusetts General Hospital)进行了自闭症谱系障碍患者接受ITC治疗的首次临床试验，并提出了一项围绕HSR路径及其与“发烧反应”之间关系的假设。“发烧反应”影响着相当一部分自闭症患者[8]。在一项双盲随机试验(NCT01474993)中，从3日龄的西兰花芽中提取萝卜硫素，每天给44名患有自闭症的男性青少年和年轻人服用，疗程18周。结果显示，这些人群的行为症状有显著改善，包括社会交往、异常行为和言语交流。在4周的洗脱期结束时，症状恢复到预处理水平。在这项试验中，反应者已经被跟踪了3年或更长时间自我管理以西兰花为基础的补充剂，许多人继续报告积极的结果[9&]。目前，有五项研究正在进行或最近得出结论，试图复制这些发现(NCT02561481、NCT02879110、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743)。其中第一项研究报告了77种尿代谢物，包括7种不同的鞘磷脂，与每天服用产生萝卜硫素的西兰花芽苗补充剂12周后症状改善有关[10]。第二个（由A. Zimmerman领导，指导最初发表的试验[8]）则刚刚结束其干预和行为评估阶段，相关的生物标志物分析正在进行中。
2.2 精神分裂症
精神分裂症干扰一个人清晰思考、情绪管理、决策和关系管理的能力。它与ASD一样，复杂、多变，具有明确的遗传成分。与ASD不同，它通常使用强效抗精神病药物进行治疗。精神分裂症的症状可以在精神障碍(前驱症状)发作之前发现，因此人们对早期干预很感兴趣，包括从饮食中摄入像ITC这样的强效间接抗氧化剂。中国和美国正在进行生物标志物临床试验，以评估萝卜硫素对精神分裂症的影响（NCT02880462，NCT02810964和NCT01716858）。另外两项相关人体试验的结果也已报道。在一项小型开放阶段试验中，使用萝卜硫素治疗8周后，精神分裂症患者的单卡学习任务的准确性成分得到了改善，但没有发现其他变化[11]。当健康志愿者每天摄入萝卜硫素7天后，当健康的志愿者连续7天每天服用萝卜硫素时，血液中谷胱甘肽(身体最丰富的抗氧化剂)的含量会增加，而谷胱甘肽在大脑特定部位的含量也会增加（使用无创7-Tesla磁共振波谱成像技术）[12]。已经报道了至少两种小鼠模型的结果。当怀孕的水坝受到母体免疫激活时，那些喂食富含葡萄糖醛酸的饮食的后代的认知功能就会受到保护，这种影响会持续到成年期[13]。另外，也有相关报道指出，当幼龄雄性小鼠接受萝卜硫素或葡糖苷预处理时，即使重复服用苯环利定，认知缺陷也会减弱 [14]。
2.3脑瘫
长期子宫内缺血并辅以西兰花芽的大鼠子代比未接受治疗的子代更不容易发生神经认知损伤。这种基于缺血的损伤被认为是脑瘫模型，脑瘫是一种与胎盘功能不全和宫内生长受限相关的神经发育障碍[15]。
2.4 胎儿酒精综合症
神经嵴细胞(NCCs)是胚胎中对乙醇特别敏感的细胞群，与该综合征有关。萝卜硫素治疗可显著减少体内乙醇暴露小鼠胚胎的凋亡[16]。在NCCs中，萝卜硫素通过抑制HDAC、增加组蛋白乙酰化来阻止乙醇诱导的细胞凋亡，，这表明萝卜硫素可通过表观遗传调节抗凋亡基因的表达来预防胎儿酒精综合症[16]。
虽然我们没有发现任何证据表明十字花科植物或它们的ITCs被用来对抗其他神经发育障碍，如智力发育障碍（IDD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、图雷特综合征、唐氏综合症或水俣病，但他们分享一些常见的生理异常ITC自闭症和精神分裂症的目标绝对是值得探索的。
三、神经退行性疾病
氧化应激参与许多神经退行性疾病的病理生理学，包括阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症（ALS），亨廷顿氏病和多发性硬化[17]。因此，萝卜硫素和辣根素诱导Nrf2，以及其他转录因子的诱导因子，由于其潜在的减轻这些疾病的削弱作用而受到越来越多的关注。一些研究人员已经在这些疾病的临床前模型中做了这样的研究，如下所述。
3.1阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，全球有超过4600万例痴呆症[18]。一些动物实验表明，ITC对预防tau蛋白和淀粉样b斑块(阿尔茨海默氏症的两种著名标记物)具有良好的作用，并在减少认知能力下降方面具有其他有益的功能。在萝卜硫素处理的小鼠初级皮质神经元和三转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型中报道了脑源性神经营养因子（BDNF）表达增强，并且某些组蛋白的乙酰化增加和HDAC的抑制提示萝卜硫素具有预防潜力的假设[19]。在相同的小鼠模型中，口服萝卜硫素通过上调热休克蛋白HSP70和辅伴侣蛋白芯片，降低了淀粉样蛋白b和tau的水平，并通过新对象/位置识别测试和情境恐惧条件反射测试，改善了记忆缺陷[20]。其他四项啮齿动物研究也显示了萝卜硫素对防治阿尔茨海默病的保护作用。首先，萝卜硫素给药改善了空间认知障碍和运动活动减少，并减少了阿尔茨海默病病变小鼠海马和大脑皮质中淀粉样蛋白b斑块的数量[21]。这些作者进一步发现，萝卜硫素可调节特异性HDAC，从而减轻阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白b斑块的负担[22]。另一些研究报告称，当转基因阿尔茨海默病小鼠接受萝卜硫素治疗时，淀粉样蛋白b聚集物减少，认知能力下降延迟[23]。此外，在成年小鼠中施用萝卜硫素诱导了与记忆巩固和空间学习有关的各种变化[24]。最后，补充了Moringa peregrina（可能富含ITC辣木素）的大鼠的短期和长期记忆显著增强，，脑源性神经营养因子(BDNF)、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)水平升高，海马体中的氧化型谷胱甘肽水平降低[25]。一系列体外实验补充了这些动物数据[26]。
3.2 帕金森病
帕金森氏病是一种进行性神经退行性疾病，其特征在于由于大脑黑质中多巴胺能神经元的退化导致的运动功能丧失。致病过程涉及神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质聚集。我们只知道一项相关的临床研究（目前正在进行中），该研究正在研究辣木补充剂（可能富含ITC辣木素）对菲律宾X连锁肌张力障碍—帕金森病的影响（NCT03019458）。最近有许多研究，包括使用敲除小鼠模型，其中线粒体呼吸被抑制，最终使啮齿动物易受多巴胺诱导的神经变性的影响。用萝卜硫素处理共培养的中脑神经元和从敲除小鼠分离的星形胶质细胞，减少了它们多巴胺诱导的细胞死亡，并恢复了线粒体膜电位[27]。另外，用萝卜硫素处理的人神经母细胞的谷胱甘肽和Nrf2水平升高，并且对选择性神经毒素诱导的细胞凋亡具有抵抗能力，这一体外发现在帕金森病小鼠模型中得到了证实[28]。在另一种帕金森病小鼠模型中，萝卜硫素治疗可抑制鱼藤酮诱导的运动活性缺失和多巴胺神经功能丧失，其作用机制包括nrf2依赖性降低氧化应激、mtor依赖性抑制神经元凋亡以及恢复正常的自噬[29]。虽然不是来自十字花科蔬菜，但两种合成的ITC保护了多巴胺能神经元，使其免于退化，并防止了与帕金森病相关的小鼠运动障碍[30,31]。
3.3 多发性硬化症
多发性硬化症是人中枢神经系统的炎性介导的脱髓鞘疾病，其中神经变性是多发性硬化患者中不可逆神经功能障碍的主要原因。最近的两项研究报道了ITC辣木素对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠（最广泛使用的多发性硬化症啮齿动物模型）的保护作用。小鼠经每日辣木素预处理1周后，Nrf2表达增加，细胞凋亡减少，异常的Wnt-b-catenin信号受到抑制[32]。此外，在该模型中应用2％辣木素乳膏作为多发性硬化症的局部治疗，通过减少促炎细胞因子白细胞介素-17和干扰素-g的产生，同时增加抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的表达，减轻神经性疼痛[33]。
3.4 肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，其中运动神经元退化并死亡，导致无法控制肌肉运动。在发病前的2周内，每天进行治疗，观察辣根素对ALS转基因大鼠模型的影响。发现，基于生物标记物的ITC具有保护作用，并抑制肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)病理生理学核心的运动神经元降解[34]。
3.4 亨廷顿氏症
亨廷顿舞蹈症是一种遗传性常染色体显性神经退行性疾病，患者一般在成年发病，以运动功能障碍、精神障碍和智力下降为主要特征。线粒体功能障碍是一些神经系统疾病的分子特征，如ASD和亨廷顿舞蹈症。亨廷顿氏症实验性啮齿动物模型证明萝卜硫素萝卜硫素对喹啉酸引起的线粒体功能损伤具有神经保护作用[35]。
3.5 弗里德赖希的共济失调
弗里德赖希的共济失调是一种遗传性、进行性神经退行性疾病，涉及氧化应激和线粒体功能障碍，患者线粒体蛋白质共济失调蛋白 (frataxin，一种参与肌肉自主运动的蛋白)的表达持续下降。用萝卜硫素激活2相细胞保护反应，恢复谷胱甘肽平衡，增加弗拉辛蛋白表达，并触发轴突再生治疗弗拉辛蛋白沉默的运动神经元。萝卜硫素治疗还恢复了弗里德赖希氏共济失调患者成纤维细胞的Nrf2转录活性[36]。
四、其他神经系统疾病
神经发育和神经退行性疾病的病理机制有明显的重叠。这些机制包括神经元细胞死亡、激活的小胶质细胞、神经炎症、氧化还原稳态破坏、线粒体功能障碍和突触功能失调，所有这些都与ASD和精神分裂症以及阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的病理生理学有关。这些机制都受到体内主要调控通路(包括Nrf2、NFkB和HSR)的激活或抑制的影响。这些通路也与其他神经疾病有关。
4.1 脊髓损伤
这种情况下，神经功能障碍和神经元死亡显然是炎症和氧化损伤的结果。在两个单独的小鼠模型中，当使用完全弗氏佐剂诱导小鼠脊髓炎症性疼痛时，萝卜硫素治疗可提高Nrf2和2相细胞保护酶的表达，抑制炎症诱导的诱导型一氧化氮合酶2和其他标志物[37]。萝卜硫素还能增强吗啡的镇痛作用，使镇痛效果优于吗啡单独作用于[37]。当应用血管夹诱导脊髓损伤后，辣木素可通过减少氧化应激、炎症和凋亡来保护脊髓免受继发性损伤[38]。
4.2 创伤性脑损伤
创伤性脑损伤通常由钝力引起，并且其病理生理学与中风诱导的脑缺血相似，因为存在由于兴奋性中毒、氧化应激、细胞凋亡和炎症引起的细胞损伤。辣木素治疗大鼠脑缺血/再灌注损伤(以创伤性脑损伤为模型)可预防CIR诱导的损伤，并降低炎症和氧化介质的相关级联反应，从而抑制疾病的进展[39]。另外两项大鼠研究使用类似的CIR模型，发现萝卜硫素对CIR诱导的损伤和炎症具有一致的保护作用[40,41]。与此同时，使用由缺血引起的血管认知损伤模型，也发现了类似的萝卜硫素的保护作用[42]。在蛛网膜下腔出血[43]和脑出血(脑出血)的啮齿动物模型中，萝卜硫素治疗后Nrf2表达上调，炎症减轻[44]。
4.3 与糖尿病相关的认知能力下降
有强有力的证据表明，2型糖尿病和认知功能障碍(包括增加阿尔兹海默症风险)之间存在相关性，甚至可能存在病理生理学上的联系[45]。其机制至少包括胰岛素信号传导、神经炎症和线粒体代谢缺陷[45]。已经研究了Nrf2的ITC效应子对减轻糖尿病并发症和相关认知功能下降的作用[46,47]。在链脲佐菌素糖尿病大鼠模型中，补充萝卜硫素可防止学习和记忆功能受损；萝卜硫素处理的小鼠的记忆力下降海马神经元凋亡，以及关键信号分子（如caspase-3和诱导髓系白血病细胞分化蛋白（MCL-1））的异常表达均减弱[48]。同样，与不补充的对照组大鼠相比，添加油菜叶或油菜籽(假定富含辣根)的高血糖大鼠具有更高水平的抗氧化酶和谷胱甘肽，与此同时，高血糖相关的认知能力下降的一些生物标志物随之降低[49]。
4.4 抑郁/焦虑
受急性或慢性压力影响的小鼠表现出抑郁和焦虑样行为，现在显示与免疫失调有关。急性和慢性应激小鼠模型对萝卜硫素治疗的反应已有研究[50]。萝卜硫素治疗课显著逆转急性和慢性应激小鼠的焦虑样行为。在萝卜硫素处理慢性应激小鼠后，其血清皮质酮、促肾上腺皮质激素、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α均减少，由此推测萝卜硫素的抗抑郁作用和抗焦虑作用是通过抑制垂体-垂体-肾上腺轴和炎症反应而发生的[50]。另一项研究用0.1%的萝卜硫苷在幼年期和青少年期对长期处于应激状态的老鼠进行了治疗，防止了成年后诱发的抑郁样表型[51]。Nrf2敲除小鼠比野生型小鼠对慢性应激的影响更敏感，这表明Nrf2细胞保护反应可能在抑郁症中起关键作用。最后，萝卜硫素被证明对注射脂多糖（LPS；炎症）引起的小鼠抑郁症具有预防作用；与未治疗的小鼠相比，萝卜硫素治疗抑制了TNF-α的增加，增强了小胶质细胞活性和IL-10，改善了抑郁行为。
注:虽然不是在最近的出版物中，我们也想指出一个补充的主要集中在神经退行性疾病，涵盖了类似的主题，做得很好的综述[53]。
五、结论
与服用现有药物相比，食用十字花科蔬菜或富含十字花科蔬菜中植物化学物质的补充剂，作为一种提高健康寿命和减少慢性病的饮食手段，毒性潜力大大降低。当然，虽然本文所述的硫代葡萄糖苷/黑芥子酶/ ITC系统的成分不是这些蔬菜中唯一的植物化学物质，但它们是有效的，是生物学上非常有用的化合物，这些化合物使这些蔬菜在植物世界中独一无二，并且与其药用价值最相关。当然，也有充分证据证明过度食用十字花科蔬菜(如富含吲哚和氰酸盐的卷心菜)也会产生有的毒性作用，并且有许多植物来源的直接毒素。然而，包括十字花科植物在内的许多种类的植物，几千年来一直被世界上广大人口安全食用。本综述的目的不是总结大量的流行病学证据支撑的科学基础和转化从而进入诊所，但有数以百计的流行病学研究指出十字花科蔬菜的化学保护作用。我们对保护机制的理解现在使我们能够更好地理解为什么这种保护似乎跨越很大范围的慢性病，包括神经发育和神经退行性疾病。
翻译：
用于神经系统疾病的十字花科植物及相关蔬菜和膳食补充剂：证据是什么？
Anita A. Panjwania,b, Hua Liua,c, and Jed W. Faheya,b,c,d
综述目的：神经系统疾病具有不同的病理生理学，但其中许多的主要分子信号通路都存在异常。我们回顾了饮食成分可能有助于改善或预防至少其中一些成分的相关证据。
最新研究：几十年来，支持促进或提高健康寿命的处方性饮食建议的证据份量一直在增加。十字花科蔬菜是基于营养方法来减少慢性疾病负担的关键部分。许多新证据表明神经系统疾病是这种方法的潜在目标之一。这一证据包括至少九项神经发育疾病的临床研究，如自闭症谱系障碍和精神分裂症；阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经退行性疾病在动物模型系统中也进行了大量研究。本综述重点介绍了十字花科植物中生物活性最高，研究最多的化合物 ——异硫氰酸酯，尤其是萝卜硫素。
总结：在治疗和预防神经系统疾病方面，经常使用含有标准化生物活性物质的十字花科蔬菜或补充剂是非常有希望的。许多临床和动物研究正在进行中，并且正在建立支持这一战略的证据。
关键词：自闭症，萝卜硫苷，异硫氰酸酯，辣木，萝卜硫素
一、前言
异硫氰酸盐(ITC)是一种膳食植物化学物质，常见于十字花科植物中，如西兰花、花椰菜、球芽甘蓝和卷心菜（也称为“油菜作物”或“十字花科类植物”）。ITC尤其因其抗菌、抗真菌、抗氧化和细胞保护特性而闻名。ITC是通过液泡夹带的前体硫代葡萄糖苷经黑芥子酶介导转化形成的，黑芥子酶是一种在细胞中被区室化和隔离的酶，直到细胞裂解时释放出来。这些硫代葡萄糖苷也通过胃肠道中的微生物群转化为ITC[1]。除了十字花科植物之外，还有15种已知的其他植物家族，它们可生产120多种不同的硫代葡萄糖苷[2]。包括来自辣木（Moringa oleifera）植物的辣木芥子油苷（glucomoringin），辣木是一种广泛种植的热带树种[3]。西兰花中的萝卜硫素[4]作为被最广泛研究的ITC，源自其前体，萝卜硫苷。它是一种非常有前途的药物，目前正在进行疾病预防的临床前和临床评估。根据其作用，ITC如来自辣木芥子油苷的萝卜硫素和辣木素（moringin）可作为食品、膳食补充剂或以天然产品为基础的药物[1]。例如，一些体外和临床研究证据表明，萝卜硫素可改善与自闭症谱系障碍（ASD）相关的一系列分子异常，包括较低的抗氧化能力和氧化应激、谷胱甘肽合成缺陷、线粒体功能障碍、脂质增加 过氧化和神经炎症。 此外，因为它容易穿过血脑屏障，萝卜硫素还能在中枢神经系统中发挥其药效学作用[1]。
萝卜硫素的关键作用机制是激活转录因子核因子-红细胞2相关因子2（Nrf2），Nrf2调节编码至少2％的人类基因组的表达，可诱导广泛的细胞保护反应[1]。这些持久的酶促变化可防止氧化和亲电应激以及慢性炎症。当萝卜硫素与细胞质系链肽Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）上的特定半胱氨酸残基传感器相互作用时，Nrf2释放得以释放，易位至细胞核并激活编码2相解毒酶相关基因的转录。另外，萝卜硫素还具有有效的抗炎、热休克反应（HSR）诱导和在细胞内抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的特性。在这篇综述中，我们探讨了最近关于利用这些关键细胞保护反应的报道，以了解食物来源的植物营养素如何作用于常见生理异常相关的神经系统疾病，包括氧化应激和炎症。近年来，萝卜硫素在多种疾病系统中的临床应用已取得了一定的进展[5,6,7]。在本文提供的每个类别中，我们总结了临床证据（如果有），或者提出了具有近期转化潜力的重要的基于动物或细胞的研究。
| 关键点 |
| ●十字花科蔬菜（也成为了“十字花科植物”或“油菜作物”，是基于营养方法来减少慢性疾病负担和提高健康状况的关键部分。） |
| ●神经发育状况，如自闭症和精神分裂症等神经发育疾病，阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病，以及其他一些神经疾病，似乎都是基于饮食的防治潜在目标，因为十字花科蔬菜的消费量较高。 |
| ●十字花科蔬菜或含有标准化水平的萝卜硫素或其他ITC或其前体的补充剂，目前在临床和临床前研究中显示具有重要且可检测的药效学活性。 |
| ●不同的神经系统疾病中细胞保护的几个关键途径是共同的，它们涉及到这些疾病的治疗和预防；所有这些途径都可由ITC从十字花科植物和热带植物辣木（Moringa oleifera）调控。 |
二、神经发育条件
最近，一些小型临床研究针对的是ITC干预的神经发育状况。我们认为，这是首次尝试干预这些疾病的明显不同的原因和病理生理学，目标是植物化学物质与少数潜在的共同途径。
2.1 自闭症谱系障碍
ASD是一组终生的神经发育障碍，包括社交沟通和互动中的缺陷，以及限制和重复行为，并且美国每59名8岁儿童就会有一名受到影响。美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物治疗并没有解决其核心症状或与疾病相关的病理生理过程[1]。麻省总医院(Massachusetts General Hospital)进行了自闭症谱系障碍患者接受ITC治疗的首次临床试验，并提出了一项围绕HSR路径及其与“发烧反应”之间关系的假设。“发烧反应”影响着相当一部分自闭症患者[8]。在一项双盲随机试验(NCT01474993)中，从3日龄的西兰花芽中提取萝卜硫素，每天给44名患有自闭症的男性青少年和年轻人服用，疗程18周。结果显示，这些人群的行为症状有显著改善，包括社会交往、异常行为和言语交流。在4周的洗脱期结束时，症状恢复到预处理水平。在这项试验中，反应者已经被跟踪了3年或更长时间自我管理以西兰花为基础的补充剂，许多人继续报告积极的结果[9&]。目前，有五项研究正在进行或最近得出结论，试图复制这些发现(NCT02561481、NCT02879110、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743)。其中第一项研究报告了77种尿代谢物，包括7种不同的鞘磷脂，与每天服用产生萝卜硫素的西兰花芽苗补充剂12周后症状改善有关[10]。第二个（由A. Zimmerman领导，指导最初发表的试验[8]）则刚刚结束其干预和行为评估阶段，相关的生物标志物分析正在进行中。
2.2 精神分裂症
精神分裂症干扰一个人清晰思考、情绪管理、决策和关系管理的能力。它与ASD一样，复杂、多变，具有明确的遗传成分。与ASD不同，它通常使用强效抗精神病药物进行治疗。精神分裂症的症状可以在精神障碍(前驱症状)发作之前发现，因此人们对早期干预很感兴趣，包括从饮食中摄入像ITC这样的强效间接抗氧化剂。中国和美国正在进行生物标志物临床试验，以评估萝卜硫素对精神分裂症的影响（NCT02880462，NCT02810964和NCT01716858）。另外两项相关人体试验的结果也已报道。在一项小型开放阶段试验中，使用萝卜硫素治疗8周后，精神分裂症患者的单卡学习任务的准确性成分得到了改善，但没有发现其他变化[11]。当健康志愿者每天摄入萝卜硫素7天后，当健康的志愿者连续7天每天服用萝卜硫素时，血液中谷胱甘肽(身体最丰富的抗氧化剂)的含量会增加，而谷胱甘肽在大脑特定部位的含量也会增加（使用无创7-Tesla磁共振波谱成像技术）[12]。已经报道了至少两种小鼠模型的结果。当怀孕的水坝受到母体免疫激活时，那些喂食富含葡萄糖醛酸的饮食的后代的认知功能就会受到保护，这种影响会持续到成年期[13]。另外，也有相关报道指出，当幼龄雄性小鼠接受萝卜硫素或葡糖苷预处理时，即使重复服用苯环利定，认知缺陷也会减弱 [14]。
2.3脑瘫
长期子宫内缺血并辅以西兰花芽的大鼠子代比未接受治疗的子代更不容易发生神经认知损伤。这种基于缺血的损伤被认为是脑瘫模型，脑瘫是一种与胎盘功能不全和宫内生长受限相关的神经发育障碍[15]。
2.4 胎儿酒精综合症
神经嵴细胞(NCCs)是胚胎中对乙醇特别敏感的细胞群，与该综合征有关。萝卜硫素治疗可显著减少体内乙醇暴露小鼠胚胎的凋亡[16]。在NCCs中，萝卜硫素通过抑制HDAC、增加组蛋白乙酰化来阻止乙醇诱导的细胞凋亡，，这表明萝卜硫素可通过表观遗传调节抗凋亡基因的表达来预防胎儿酒精综合症[16]。
虽然我们没有发现任何证据表明十字花科植物或它们的ITCs被用来对抗其他神经发育障碍，如智力发育障碍（IDD）、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、图雷特综合征、唐氏综合症或水俣病，但他们分享一些常见的生理异常ITC自闭症和精神分裂症的目标绝对是值得探索的。
三、神经退行性疾病
氧化应激参与许多神经退行性疾病的病理生理学，包括阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化症（ALS），亨廷顿氏病和多发性硬化[17]。因此，萝卜硫素和辣根素诱导Nrf2，以及其他转录因子的诱导因子，由于其潜在的减轻这些疾病的削弱作用而受到越来越多的关注。一些研究人员已经在这些疾病的临床前模型中做了这样的研究，如下所述。
3.1阿尔茨海默氏病
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，全球有超过4600万例痴呆症[18]。一些动物实验表明，ITC对预防tau蛋白和淀粉样b斑块(阿尔茨海默氏症的两种著名标记物)具有良好的作用，并在减少认知能力下降方面具有其他有益的功能。在萝卜硫素处理的小鼠初级皮质神经元和三转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型中报道了脑源性神经营养因子（BDNF）表达增强，并且某些组蛋白的乙酰化增加和HDAC的抑制提示萝卜硫素具有预防潜力的假设[19]。在相同的小鼠模型中，口服萝卜硫素通过上调热休克蛋白HSP70和辅伴侣蛋白芯片，降低了淀粉样蛋白b和tau的水平，并通过新对象/位置识别测试和情境恐惧条件反射测试，改善了记忆缺陷[20]。其他四项啮齿动物研究也显示了萝卜硫素对防治阿尔茨海默病的保护作用。首先，萝卜硫素给药改善了空间认知障碍和运动活动减少，并减少了阿尔茨海默病病变小鼠海马和大脑皮质中淀粉样蛋白b斑块的数量[21]。这些作者进一步发现，萝卜硫素可调节特异性HDAC，从而减轻阿尔茨海默病小鼠模型中淀粉样蛋白b斑块的负担[22]。另一些研究报告称，当转基因阿尔茨海默病小鼠接受萝卜硫素治疗时，淀粉样蛋白b聚集物减少，认知能力下降延迟[23]。此外，在成年小鼠中施用萝卜硫素诱导了与记忆巩固和空间学习有关的各种变化[24]。最后，补充了Moringa peregrina（可能富含ITC辣木素）的大鼠的短期和长期记忆显著增强，，脑源性神经营养因子(BDNF)、谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)水平升高，海马体中的氧化型谷胱甘肽水平降低[25]。一系列体外实验补充了这些动物数据[26]。
3.2 帕金森病
帕金森氏病是一种进行性神经退行性疾病，其特征在于由于大脑黑质中多巴胺能神经元的退化导致的运动功能丧失。致病过程涉及神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和蛋白质聚集。我们只知道一项相关的临床研究（目前正在进行中），该研究正在研究辣木补充剂（可能富含ITC辣木素）对菲律宾X连锁肌张力障碍—帕金森病的影响（NCT03019458）。最近有许多研究，包括使用敲除小鼠模型，其中线粒体呼吸被抑制，最终使啮齿动物易受多巴胺诱导的神经变性的影响。用萝卜硫素处理共培养的中脑神经元和从敲除小鼠分离的星形胶质细胞，减少了它们多巴胺诱导的细胞死亡，并恢复了线粒体膜电位[27]。另外，用萝卜硫素处理的人神经母细胞的谷胱甘肽和Nrf2水平升高，并且对选择性神经毒素诱导的细胞凋亡具有抵抗能力，这一体外发现在帕金森病小鼠模型中得到了证实[28]。在另一种帕金森病小鼠模型中，萝卜硫素治疗可抑制鱼藤酮诱导的运动活性缺失和多巴胺神经功能丧失，其作用机制包括nrf2依赖性降低氧化应激、mtor依赖性抑制神经元凋亡以及恢复正常的自噬[29]。虽然不是来自十字花科蔬菜，但两种合成的ITC保护了多巴胺能神经元，使其免于退化，并防止了与帕金森病相关的小鼠运动障碍[30,31]。
3.3 多发性硬化症
多发性硬化症是人中枢神经系统的炎性介导的脱髓鞘疾病，其中神经变性是多发性硬化患者中不可逆神经功能障碍的主要原因。最近的两项研究报道了ITC辣木素对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠（最广泛使用的多发性硬化症啮齿动物模型）的保护作用。小鼠经每日辣木素预处理1周后，Nrf2表达增加，细胞凋亡减少，异常的Wnt-b-catenin信号受到抑制[32]。此外，在该模型中应用2％辣木素乳膏作为多发性硬化症的局部治疗，通过减少促炎细胞因子白细胞介素-17和干扰素-g的产生，同时增加抗炎细胞因子白细胞介素-10（IL-10）的表达，减轻神经性疼痛[33]。
3.4 肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症是一种进行性神经退行性疾病，其中运动神经元退化并死亡，导致无法控制肌肉运动。在发病前的2周内，每天进行治疗，观察辣根素对ALS转基因大鼠模型的影响。发现，基于生物标记物的ITC具有保护作用，并抑制肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)病理生理学核心的运动神经元降解[34]。
3.4 亨廷顿氏症
亨廷顿舞蹈症是一种遗传性常染色体显性神经退行性疾病，患者一般在成年发病，以运动功能障碍、精神障碍和智力下降为主要特征。线粒体功能障碍是一些神经系统疾病的分子特征，如ASD和亨廷顿舞蹈症。亨廷顿氏症实验性啮齿动物模型证明萝卜硫素萝卜硫素对喹啉酸引起的线粒体功能损伤具有神经保护作用[35]。
3.5 弗里德赖希的共济失调
弗里德赖希的共济失调是一种遗传性、进行性神经退行性疾病，涉及氧化应激和线粒体功能障碍，患者线粒体蛋白质共济失调蛋白 (frataxin，一种参与肌肉自主运动的蛋白)的表达持续下降。用萝卜硫素激活2相细胞保护反应，恢复谷胱甘肽平衡，增加弗拉辛蛋白表达，并触发轴突再生治疗弗拉辛蛋白沉默的运动神经元。萝卜硫素治疗还恢复了弗里德赖希氏共济失调患者成纤维细胞的Nrf2转录活性[36]。
四、其他神经系统疾病
神经发育和神经退行性疾病的病理机制有明显的重叠。这些机制包括神经元细胞死亡、激活的小胶质细胞、神经炎症、氧化还原稳态破坏、线粒体功能障碍和突触功能失调，所有这些都与ASD和精神分裂症以及阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的病理生理学有关。这些机制都受到体内主要调控通路(包括Nrf2、NFkB和HSR)的激活或抑制的影响。这些通路也与其他神经疾病有关。
4.1 脊髓损伤
这种情况下，神经功能障碍和神经元死亡显然是炎症和氧化损伤的结果。在两个单独的小鼠模型中，当使用完全弗氏佐剂诱导小鼠脊髓炎症性疼痛时，萝卜硫素治疗可提高Nrf2和2相细胞保护酶的表达，抑制炎症诱导的诱导型一氧化氮合酶2和其他标志物[37]。萝卜硫素还能增强吗啡的镇痛作用，使镇痛效果优于吗啡单独作用于[37]。当应用血管夹诱导脊髓损伤后，辣木素可通过减少氧化应激、炎症和凋亡来保护脊髓免受继发性损伤[38]。
4.2 创伤性脑损伤
创伤性脑损伤通常由钝力引起，并且其病理生理学与中风诱导的脑缺血相似，因为存在由于兴奋性中毒、氧化应激、细胞凋亡和炎症引起的细胞损伤。辣木素治疗大鼠脑缺血/再灌注损伤(以创伤性脑损伤为模型)可预防CIR诱导的损伤，并降低炎症和氧化介质的相关级联反应，从而抑制疾病的进展[39]。另外两项大鼠研究使用类似的CIR模型，发现萝卜硫素对CIR诱导的损伤和炎症具有一致的保护作用[40,41]。与此同时，使用由缺血引起的血管认知损伤模型，也发现了类似的萝卜硫素的保护作用[42]。在蛛网膜下腔出血[43]和脑出血(脑出血)的啮齿动物模型中，萝卜硫素治疗后Nrf2表达上调，炎症减轻[44]。
4.3 与糖尿病相关的认知能力下降
有强有力的证据表明，2型糖尿病和认知功能障碍(包括增加阿尔兹海默症风险)之间存在相关性，甚至可能存在病理生理学上的联系[45]。其机制至少包括胰岛素信号传导、神经炎症和线粒体代谢缺陷[45]。已经研究了Nrf2的ITC效应子对减轻糖尿病并发症和相关认知功能下降的作用[46,47]。在链脲佐菌素糖尿病大鼠模型中，补充萝卜硫素可防止学习和记忆功能受损；萝卜硫素处理的小鼠的记忆力下降海马神经元凋亡，以及关键信号分子（如caspase-3和诱导髓系白血病细胞分化蛋白（MCL-1））的异常表达均减弱[48]。同样，与不补充的对照组大鼠相比，添加油菜叶或油菜籽(假定富含辣根)的高血糖大鼠具有更高水平的抗氧化酶和谷胱甘肽，与此同时，高血糖相关的认知能力下降的一些生物标志物随之降低[49]。
4.4 抑郁/焦虑
受急性或慢性压力影响的小鼠表现出抑郁和焦虑样行为，现在显示与免疫失调有关。急性和慢性应激小鼠模型对萝卜硫素治疗的反应已有研究[50]。萝卜硫素治疗课显著逆转急性和慢性应激小鼠的焦虑样行为。在萝卜硫素处理慢性应激小鼠后，其血清皮质酮、促肾上腺皮质激素、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α均减少，由此推测萝卜硫素的抗抑郁作用和抗焦虑作用是通过抑制垂体-垂体-肾上腺轴和炎症反应而发生的[50]。另一项研究用0.1%的萝卜硫苷在幼年期和青少年期对长期处于应激状态的老鼠进行了治疗，防止了成年后诱发的抑郁样表型[51]。Nrf2敲除小鼠比野生型小鼠对慢性应激的影响更敏感，这表明Nrf2细胞保护反应可能在抑郁症中起关键作用。最后，萝卜硫素被证明对注射脂多糖（LPS；炎症）引起的小鼠抑郁症具有预防作用；与未治疗的小鼠相比，萝卜硫素治疗抑制了TNF-α的增加，增强了小胶质细胞活性和IL-10，改善了抑郁行为。
注:虽然不是在最近的出版物中，我们也想指出一个补充的主要集中在神经退行性疾病，涵盖了类似的主题，做得很好的综述[53]。
五、结论
与服用现有药物相比，食用十字花科蔬菜或富含十字花科蔬菜中植物化学物质的补充剂，作为一种提高健康寿命和减少慢性病的饮食手段，毒性潜力大大降低。当然，虽然本文所述的硫代葡萄糖苷/黑芥子酶/ ITC系统的成分不是这些蔬菜中唯一的植物化学物质，但它们是有效的，是生物学上非常有用的化合物，这些化合物使这些蔬菜在植物世界中独一无二，并且与其药用价值最相关。当然，也有充分证据证明过度食用十字花科蔬菜(如富含吲哚和氰酸盐的卷心菜)也会产生有的毒性作用，并且有许多植物来源的直接毒素。然而，包括十字花科植物在内的许多种类的植物，几千年来一直被世界上广大人口安全食用。本综述的目的不是总结大量的流行病学证据支撑的科学基础和转化从而进入诊所，但有数以百计的流行病学研究指出十字花科蔬菜的化学保护作用。我们对保护机制的理解现在使我们能够更好地理解为什么这种保护似乎跨越很大范围的慢性病，包括神经发育和神经退行性疾病。
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