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癌症预防的完全食物途径：以浆果为例
发表于：2019-01-15 作者：admin 来源：本站 点击量：20613
摘要 在过去的二十多年中，Gary D. Stoner实验室一直在评估利用黑树莓进行基于食物的癌症预防途径。黑树莓含有多种具有潜在化学预防作用的化合物，包括维生素A、C、E，硒，钙，以及大量或复杂或简单的多酚类物质，包括花青素，鞣花，槲皮素，阿魏酸和香豆酸，各种类胡萝卜素，β-谷甾醇等激素。临床前研究表明，黑树莓冻干粉末可以抑制动物的口腔，食道，结肠和乳腺中肿瘤发生发展。在人体实验中，黑树莓冻干粉末对口腔，食道和结肠的癌前病变具有预防作用，且其剂量水平仅引起少量或不引起毒性。黑树莓预防癌症的机理可能包括抑制细胞增殖、炎症和血管生成，并且促进细胞调亡、黏附和分化。分子生物学研究表明，黑树莓保护性地调控了多个和上述细胞功能相关的基因表达。对黑树莓不同组分的生物活性分析显示其化学预防作用主要来自其中的多酚类物质和纤维素。
关键词 化学预防 浆果 口腔 食道 结肠 动物 人类
1 前言
几千年来，人类依靠植物成分及其衍生物预防和治疗包括癌症的各种疾病。传统医学证据推动了大量流行病学研究，以证实特定植物衍生物是否具有预防疾病发生的作用。在这些研究中，可能最具有说服力的结果就是蔬菜和水果对人类多种癌症的保护作用。目前，实验研究已经证实超过1000种来自蔬菜和水果的单体化合物在体外和动物模型上具有化学预防的作用。事实上，大多数化学预防实验是用单体化合物进行的，包括各种营养物质和非营养性的植物化学成分。最有效的化学预防剂通常通过影响广泛的细胞功能来发挥保护作用，比如细胞增殖、凋亡、炎症、血管生成、黏附、分化以及多种影响上述细胞功能的信号通路。但即使是具有广泛基础的化学预防剂，在自发的或者致癌物诱发的癌症动物模型中抑制程度也很少超过50%-60%。因此，理性设计的组合途径成为癌症化学预防的重要策略。
从80年代初开始，Gary Stoner实验室投入了相当大的精力去研发单体化合物预防癌症，特别是非营养性的植物化学物质如鞣花酸和苯乙基异硫氰酸盐。这两种化合物在体外和动物体内多个器官上起到化学预防作用。然而最近，他们致力于研究冻干的可食用浆果类预防癌症。这一研究兴趣起源于早期的鞣花酸研究，鞣花酸存在于浆果类的果肉和种子中，而果汁中并没有这种物质。浆果类重量的80%-90%都是水，因此如果去掉浆果中的水分将会10倍浓缩鞣花酸和浆果包含的任何其他化学预防成分。黑树莓所含的鞣花酸量比所分析的其他浆果更多，因此他们选择黑树莓进行研究。（图一）
关键词 化学预防 浆果 口腔 食道 结肠 动物 人类
1 前言
几千年来，人类依靠植物成分及其衍生物预防和治疗包括癌症的各种疾病。传统医学证据推动了大量流行病学研究，以证实特定植物衍生物是否具有预防疾病发生的作用。在这些研究中，可能最具有说服力的结果就是蔬菜和水果对人类多种癌症的保护作用。目前，实验研究已经证实超过1000种来自蔬菜和水果的单体化合物在体外和动物模型上具有化学预防的作用。事实上，大多数化学预防实验是用单体化合物进行的，包括各种营养物质和非营养性的植物化学成分。最有效的化学预防剂通常通过影响广泛的细胞功能来发挥保护作用，比如细胞增殖、凋亡、炎症、血管生成、黏附、分化以及多种影响上述细胞功能的信号通路。但即使是具有广泛基础的化学预防剂，在自发的或者致癌物诱发的癌症动物模型中抑制程度也很少超过50%-60%。因此，理性设计的组合途径成为癌症化学预防的重要策略。
从80年代初开始，Gary Stoner实验室投入了相当大的精力去研发单体化合物预防癌症，特别是非营养性的植物化学物质如鞣花酸和苯乙基异硫氰酸盐。这两种化合物在体外和动物体内多个器官上起到化学预防作用。然而最近，他们致力于研究冻干的可食用浆果类预防癌症。这一研究兴趣起源于早期的鞣花酸研究，鞣花酸存在于浆果类的果肉和种子中，而果汁中并没有这种物质。浆果类重量的80%-90%都是水，因此如果去掉浆果中的水分将会10倍浓缩鞣花酸和浆果包含的任何其他化学预防成分。黑树莓所含的鞣花酸量比所分析的其他浆果更多，因此他们选择黑树莓进行研究。（图一）
图一：左边是收获前一周未成熟的树莓。收获后这些浆果将变成黑色。右边是黑树莓冻干粉。
接下来的章节将描述他们评价黑树莓化学预防潜力的方法途径。很大程度上这是他们2009年发表在Cancer Prevention Research上文章的更新。
2 评价浆果粉化学预防潜力的策略
他们提出了一个渐进方法来评价浆果粉的化学预防作用。他们的试验方法类似于Kelloff等描述的评价单体化合物的临床前和临床试验。与Kelloff等的试验策略的主要不同在于起始步骤，Kelloff等使用的是合成或者分离得到的单体化合物，Stoner等采用包含多种化合物的标准浆果粉。这种方法可以很容易的应用于评价来源于其他食品的粉末。事实上，正是关于其他食品如茶叶、西兰花、番茄汁、大豆、大蒜、甜菜根等预防癌症的报道，促使Stoner等去检测浆果粉末化学预防作用。以下将总结浆果和浆果成分用于预防癌症的具体研发步骤。
2.1 浆果粉末标准化
早期研究显示，在俄亥俄州不同的农场获得的黑树莓中鞣花酸和花青素含量相差2-4倍之多。为了使变异系数最小，他们仅从俄亥俄州南部一个农场或者俄勒冈州中心的一个农场获取浆果。大多数研究都是关于Jewel和Bristol两种黑树莓（西方悬钩子属植物），是因为与其它商业可获得的浆果相比，它们的花青素和鞣花单宁含量最高且具有较高的抗氧化活性。黑树莓成熟后采用机械化采摘，用水彻底清洗，随后冷冻运载到伊利诺斯州（俄亥俄州浆果）或者俄勒冈州冷冻干燥，再研磨成粉，或者通过加压过滤筛除冻干树莓中的种子。浆果粉末冻干样品贮存于-20℃直到用于实验。为了标准化，每批粉末都定量分析了随机选择的20+营养成分和非营养性成分，包括潜在的化学预防成分。
最近的事件再次突出了人食品安全的重要性。因此，建议分析每一批浆果冻干粉是否存在微生物和有害化学品（化学农药，除草剂，杀菌剂）污染。这些分析需要大约100 g干粉，由商业化公司进行。另外，为了阻止营养和非营养成分降解以及细菌生长，在应用于动物和人类临床试验之前，浆果粉末应被储存于-20℃或者温度更低的密封袋中。最近他们发现，储存在-20℃密封袋10年的黑树莓粉末中的四种花青素仅减少了20%（未发表数据）。
2.2啮齿类动物毒性试验
理想的化学预防药剂应该在无毒或很少毒性的浓度下展现出化学预防功效。Stoner等用添加了2.5%、5.0%、10%重量比黑树莓粉的合成饲料（AIN-76A）饲喂大鼠长达9个月，这些剂量相当于大约人类每天食用0.9-1.8盎司黑树莓粉（根据体表面积换算）。
组织病理研究表明摄入黑树莓粉9个月在动物的主要器官中不产生毒性效应，黑树莓补充组和对照组在体重、摄食量和血细胞计数等方面也没有显著差异。另一个意想不到的益处是大鼠浆果饮食组减少了血液总胆固醇含量10%。
2.3 体内致癌物诱发的癌症和自发性癌症的抑制机制研究
表2概述了黑树莓在动物模型上阻止致癌物诱发的或自发性癌症的众多试验结果。AIN-76A饲料中加入2.5%，5.0%，10%的黑树莓粉降低了致癌物诱发的叙利亚金黄仓鼠颊囊肿瘤、F344大鼠食管和肠道肿瘤、ACI大鼠乳腺癌。食物中10%黑树莓抑制了Apc1638+/-小鼠自发性小肠癌和Muc2-/-小鼠小肠和结肠癌。最后，一种富集了花青素的黑树莓提取物可以抑制UVB导致的SKH-1小鼠皮肤癌。这些研究中，测定肿瘤抑制活性的最有效指标是肿瘤发生的数量。根据给予致癌物和浆果饲料的时间顺序，抑制发生肿瘤数量的效果一般在30%-75%之间。无论是在致癌物处理之前、之中或之后给予黑树莓饲料都可以达到优化的抑癌效果，表明长期食用浆果可以对人类起到最大限度的化学预防作用。浆果不能100%抑制肿瘤发生，提示黑树莓中的抑制成分或者他们的代谢产物不能被完全吸收，比如说花青素和鞣花单宁。另外，浆果化合物可能不足以影响所有的重要致癌信号通路。
多数研究利用黑树莓抑制NMBA所致F344大鼠食管癌来在体内阐明浆果化学预防的细胞和分子机制。黑树莓影响增殖、凋亡、炎症、血管生成和分化等细胞过程（图三）。运用实时荧光定量PCR、Western blot和定量免疫组化技术，发现黑树莓对NMBA导致的多种与这些细胞过程相关的基因失调有保护性调节作用。另外，一项早期的基因芯片研究发现黑树莓使大鼠食管癌起始阶段的2261个NMBA所致失常基因中的462个恢复到接近正常。这些恢复基因与包括致癌物代谢的多种细胞功能相关，提示黑树莓活性成分可能在基因组范围调控参与食道癌发生的基因。另一项近期的基因芯片研究鉴定了在大鼠食管癌发生晚期受黑树莓保护性调控的若干基因。黑树莓使被NMBA扰乱的大鼠癌前食管中4807个基因中的626个、食道乳头状瘤中17846个基因中的625个恢复到正常的基因表达量。在食道癌前病变和食道乳头状瘤中，黑树莓调节的基因表达与碳水化合物和脂类代谢、细胞增殖、凋亡、炎症、以及花生四烯酸代谢的环氧酶和脂肪氧合酶通路有关。有趣的是，黑树莓还可以调控与肿瘤侵袭转移相关的金属蛋白酶。因此，黑树莓可以在食道癌形成的起始和最后阶段引起全基因组的影响。
对黑树莓在无NMBA处理的对照组食道中基因表达的影响同样进行了基因芯片研究。5%黑树莓处理大鼠3个星期仅改变了对照组食道中36个基因的表达水平（24个上调，12个下调）。上调的基因中与细胞基质、信号级联反应、转录调控、细胞凋亡和代谢，以及比较出人意料的细胞收缩有关。下调的基因涉及到细胞调控、信号传导和代谢。组织病理学分析表明，浆果类对食道形态很少或没有影响。因此黑树莓独立饲喂对大鼠食道仅有轻微的影响。
两种结肠癌小鼠模型被用于评价黑树莓对结肠癌发展的影响以及潜在的机制。饲喂黑树莓12个星期可以在两种模型中显著抑制小肠肿瘤的发生。APC1638+/-小鼠肿瘤发生率减少45%，单只肿瘤数量减少60%；Muc-/-小鼠则都是减少50%。机理研究结果表明，黑树莓通过抑制β-catenin信号通路抑制APC1638+/-小鼠肿瘤发展，而通过减少慢性炎症抑制Muc-/-小鼠肿瘤发展。黑树莓在两种小鼠模型中都减少小肠细胞增殖，同时黏膜分化都没有受到影响。另外一项研究利用3%葡聚糖硫酸钠(DSS)造成小鼠溃疡性结肠炎模型，而10%黑树莓饲料显著减少DSS诱导的急性结肠上皮损伤，并抑制了多个促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）。黑树莓组结肠环氧化酶-2（COX-2）水平也被抑制，血浆前列腺素E2随之减少。这些结果表明，黑树莓对DSS诱导的结肠损伤具有较强的抗炎作用。建议应评价黑树莓对人类溃疡性结肠炎的潜在影响。
2.4 人类I期临床试验
基于令人鼓舞的临床前研究结果启动了黑树莓临床试验，其中几个试验已经完成。一项I期试验评价了黑树莓粉末的安全性和耐受性（每天45g用水调制成糊状物，连续7天），并检测了11名健康参与者的尿液和血浆中花青素和鞣花酸。这个剂量相当于每天食用16盎司（1磅）新鲜黑树莓。所有的参与者在试验期间不摄入酚类物质（不食用茶、咖啡、酒精饮料、蔬菜和水果）。之所以采用粉末而不是新鲜黑树莓有以下两个原因：（1）1磅新鲜黑树莓的量很大，每天食用存在一定问题，特别是有的人不能忍受黑树莓种子；（2）新鲜黑树莓仅能在每年的1-2个月中购买，而高质量的黑树莓粉末可以全年食用。因此，黑树莓粉末用于日常的化学预防更可行。人类I期临床试验结果显示，黑树莓粉末具有较好的耐受性，11个受试者中有4人有发病率较低的轻微或中度便秘。花青素和鞣花酸的最大浓度出现时间为血浆1-2小时，尿液0.5-4小时。与在大鼠中类似，根据血浆中自由花青素和鞣花酸的测定结果，它们在人体中的的总吸收率小于1%。然而，这些化合物的摄入很可能被低估了，因为没有检测血浆中这些化合物的代谢产物以及与蛋白质相结合的化合物。在随后的Barrett食管患者口服黑树莓粉的试验中（32或者45g/天，连续6个月），15%的患者报告了偶尔腹泻、便秘、上腹部痛的临床症状，但症状不严重，并且所有的患者都从始至终连续服用了黑树莓粉。在连续服用黑树莓粉（60 g/天（20 g/3x/天））9个月的家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者Ib期临床试验中也观察到类似的胃肠道影响。所有的临床数据显示，人体对每天至少45g-60g、连续9个月服用黑树莓粉有较好的耐受性。
2.5 浆果配方先导临床试验
已在具有相对较高癌症风险的人群中进行了一系列先导临床试验以确定黑树莓粉化学预防作用（表三）。这些试验是基于自身对照的（即每个患者做他自己的对照组），受试者相对较少（14-20名），时间相对较短（1-9个月），主要检测黑树莓粉对异常增生病变和相关生物标志物的影响。但家族性腺瘤性息肉病受试者有一半是口服安慰剂粉末（安慰剂对照），而在中国的75个食管非典型增生患者则是口服草莓粉而非黑树莓粉。用草莓治疗的原因如下：（1）是中国主要的浆果类；（2）中国政府不愿允许黑树莓粉入境，担心其中可能有活的种子；（3）草莓粉比黑树莓便宜。先导试验可以以较低的时间和经费成本评估浆果是否再特定人群队列中有效且是否适合进入随机安慰剂对照的II期和III期试验，这些先导试验的结果如下：
2.5.1 巴雷斯特食管
一项化学预防试验分析了20个巴雷斯特食管患者。患者每天口服32g（女性）或45g（男性）黑树莓粉糊状物，连续6个月。干预前后分别对巴雷斯特食管病灶进行组织活检。结果显示，浆果类对巴雷斯特食管病灶本身的细胞增殖和凋亡的生物标志物影响很小；然而，浆果可以降低尿液中氧化应激的两个生物标志物（8-Iso-PGF2和8-OHdG）。这可能是因为，黑树莓粉糊状物通过巴雷斯特食管病灶的时间太短，以至于其活性成分来不及进入病灶组织。
2.5.2 食管增生
在中国食管鳞状细胞癌高危地区的一项随机非对照II期试验分析了草莓冻干粉在食管非典型增生患者中的作用。75位患者随机分为两组，一组每天口服30g草莓冻干粉（37人），另外一组每天口服60g草莓冻干粉（38人），连续6个月。这些粉末用水混合后，鼓励患者在一小时内慢慢饮用。非典型增生的病理分级是试验的首要指标。30 g/天的剂量没有显著影响组织学及其他测量指标，然而60 g/天的剂量显著降低了大约80%中度非典型增生的病理分级（P<0.0001）。但是所评价的中度非典型增生样本数量太少以至于不能得到确切结论。草莓冻干粉耐受良好，没有毒性效应或者不良事件的发生。高剂量草莓冻干粉减少了62.9%的COX-2蛋白表达量（P<0.001），79.5%的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）（P<0.001），62.6%的磷酸化NFκB-p65（P<0.001，73.2%的磷酸化S6蛋白（P<0.001）。高剂量草莓冻干粉也显著抑制了Ki-67标记指数达37.9% （P=0.023）。这些实际的试验结果是令人鼓舞的，尤其是以前在中国试验的若干干预食管非典型增生的药剂都是无效的。
2.5.3 结直肠癌
一项临床研究纳入了20位结直肠癌的患者，以确定口服黑树莓粉是否对肿瘤组织中特定生物标志物如增殖（Ki-67）、凋亡（TUNEL）、血管生成（CD105）、Wnt信号通路基因表达（c-Myc、β-catenin、E-cadherin）、肿瘤抑制基因甲基化（P16、PAX6a、SFRP2、SFRP5、WIF1）有作用。患者每天口服黑树莓粉60g（20g/3x/d），持续1-9周，并在服用黑树莓前和手术切除肿瘤时取样活检。定量免疫组化结果表明，口服黑树莓粉至少4周对Wnt通路、细胞增殖、凋亡、血管生成相关基因表达具有保护性调控，但仅细胞增殖标志物Ki-67的减少具有显著意义（P<0.05）。三种Wnt通路上游的抑制基因（SFRP2，SFRP5，WIF1）和调控发育的PAX6a的甲基化状态都收到黑树莓的保护性调节作用。这可以与DNA甲基转移酶-1（DNMT1）表达量减少联系起来，它是一种在哺乳动物细胞中保持DNA甲基转移酶的酶。这些结果表明，黑树莓在治疗结肠直肠癌上可能是有效的，特别是与日常的放化疗和外科手术联用。
2.5.4家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者
家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种遗传的结直肠癌综合征，它以结肠息肉和终身接近100%的患结肠癌风险为特征。腹部融合回肠直肠的结肠切除术或者回肠袋肛门吻合术结肠切除术都是传统的结肠息肉病治疗措施。终身的直肠内窥镜监视是必要的息肉病复发管理策略。不排除息肉病和直肠癌不受控制的发展，如果不受控制发展则可能需要进行直肠切除手术。
非甾体类抗炎药（NSAIDs）在20年前被首次报道可以引起家族性腺瘤性息肉病患者肠息肉退化。然而非选择性NSAIDs如舒林酸有胃肠毒性，促进了选择性COX-2抑制剂的发展。塞来昔布和罗非考西在随机对照临床试验中被证明可以诱导家族性腺瘤性息肉病患者的结肠腺瘤退化，且塞来昔布已被美国FDA批准作为内窥镜管理策略的辅助手段。不幸的是，心脑血管和栓塞性疾病风险的增加导致罗非考西从市场撤回，而这对塞来昔布仍然是一个问题。
因为在临床上没有表现出毒性，Stoner等决定评价黑树莓抑制家族性腺瘤性息肉病患者直肠息肉的能力。受试者被随机分为两组，第一组：每天3次每次口服20g安慰剂粉末悬浮液，睡前加上两个浆果栓剂。第二组：每天3次每次口服20g黑树莓粉末，睡前加上两个浆果栓剂（图4）。每个直肠栓剂包含730mg黑树莓。治疗为期9个月，每次观察计数直肠息肉的大小和数量。起始时取不超过两个直肠息肉用于生物标志物组织活检，在九个月时计数并切除所有的直肠息肉。图五展示了这项研究的结果（数据未发表）。每组有两名患者因为插入栓剂导致直肠损伤退出了研究，这是由于一开始栓剂中包含磨碎的黑树莓种子粉末，而不幸的是种子并没有完全磨碎。通过让干果加压过筛再把果肉研磨成粉可以除去种子。有趣的是，七个口服黑树莓外加栓剂的患者在9个月试验结束时只有4个人减少了息肉的数量，一个数量没有变化而另外两个增加了。总息肉数量下降了19%。与此相比较，七个口服安慰剂外加直肠栓剂的患者总息肉数量减少了35%。这些试验结果显示仅用栓剂比口服浆果外加栓剂更有效。然而，每组需要更多的患者以得到浆果类影响息肉数量的结论。浆果类影响息肉大小和息肉数量具有良好的相关性（图5）。经过九个月的浆果治疗，息肉大小的减少与细胞增殖减少（Ki细胞核着色）、细胞凋亡增加（TUNEL）有相关性。外加的生物标志物研究正在进行中。总的来说，他们的研究表明，浆果栓塞可能可以代替塞来昔布来治疗家族性腺瘤性息肉病患者。
2.5.5口腔非典型增生
这个试验旨在评价口腔非典型增生患者局部施用10%黑树莓凝胶对增生指标包括组织诊断、杂合性缺失（LOH）等的影响。10名口腔黏膜正常的患者和17名口腔非典型增生患者口腔局部施用10%黑树莓凝胶，每天4次每次0.5g，连续6个星期。治疗之前对所有非典型增生病变和正常组织拍照，病灶组织对半切开，以获得处理前的诊断和生化及分子指标。初始活检一周后开始给予凝胶。从激光捕获显微切割的基底和基底表面上皮组织中分离基因组DNA，利用靶向已知和假定的肿瘤抑制基因（INK4a、ARF、p53、FHIT）的引物PCR扩增相关位点序列。研究中27名受试者没有表现出黑树莓凝胶相关毒性作用。大约50%的治疗患者其非典型增生病灶退化，同时也降低了相关肿瘤抑制基因杂的合性缺失。大多数的参与者上皮组织iNOS和COX-2在治疗后蛋白水平降低，但只有COX-2的减少具有显著性。芯片分析表明，黑树莓凝胶均一地抑制了与RNA加工、生长因子循环和细胞凋亡抑制相关的基因表达。在一位患者中，应用黑树莓凝胶可以降低组织表面的血管密度，并诱导角质细胞终末分化。目前，NCI支持的一项随机安慰剂对照II期临床试验正在70名口腔非典型增生患者中进行，以证实了上述27名患者的先导研究结果。该II期临床试验中，患者局部施用黑树莓凝胶12周。从试验的初步结果似乎可以证实已发表的27名患者的研究数据（苏珊.马勒里，个人通讯录）。
上述先导试验结果提示，不同剂型的黑树莓很有希望被用于治疗口腔、食道、结肠的癌前病变。浆果类可能成为一种无毒的癌症预防手段，特别是在可以局部给药以达到相对高浓度浆果化合物的部位。
2.6 II期和III期临床试验
迄今为止，仅启动了两项黑树莓预防癌症的II期临床试验。其中一个就是上述用10%黑树莓凝胶诱导口腔非典型增生组织退化和调节细胞和分子生物标志物的试验。另外一项在俄亥俄州立大学的临床研究正在考察黑树莓锭剂阻止口腔癌复发（Christopher Weghorst个人通讯），该项研究迄今仍没有结果正式发表。目前还没有黑树莓预防癌症的III期临床试验。
3 结论
癌症治疗和预防的焦点是研发靶向信号通路中特定基因以杀死癌细胞或者阻止癌前细胞发展成为癌症且对正常细胞影响很小的药物。与此相反，浆果粉末是化合物的混合物，可以影响多种癌症相关基因表达（相对于治疗药物其程度较小），以在最小或无细胞毒的剂量下阻止或减缓癌前细胞转化成恶性肿瘤。就这一点而言，浆果类可以说是一种理想的化学预防药剂。毫无疑问，其他食品也具有这种功能。例如，西兰花芽苗水提取物冻干粉可以有效抑制化学诱导的大鼠膀胱癌，并且没有毒副反应。
基于食品的癌症预防策略的一个主要关注点就是研究中食物的标准化。毫无疑问，仅从一个或者两个地方获得浆果并非始终可行，比如从美国不同地区或者其他国家获得的黑树莓可能有相当大的不同。这也许并不重要，因为他们在大鼠食道癌变模型上反复证明了来自两个州不同年份超过10批次的黑树莓粉末的化学预防作用，这些黑树莓粉末甚至在营养和非营养成分上也有相当大的差异。也许共同点是浆果中的纤维含量，因为来自于不同浆果的纤维（青花素和鞣花单宁的含量明显不同）具有相同的化学预防作用。因此，尽管其重要性显而易见，但过度关注标准化在某种程度上可能是不必要的。
从实际来看，高危个体通常愿意参与浆果剂型的临床试验研究，并且具有很好的遵从性。而一般大众则对普通食材预防包括癌症的疾病迷惑不解。由于其相对较低的价格和毒性，基于食品的有效途径不仅吸引发达国家，对不发达国家可能更具有可行性（与高度合成的药剂相比）。因此，Stoner认为，上述合理设计的基于食物的预防策略是癌症和其他疾病预防全面战略中必不可少的一部分。
致谢
本文作者诚挚感谢对相关研究做出重要贡献的来自俄亥俄州立大学的多名研究生、博士后、技术员、临床试验管理者和合作者，以及来自明尼苏达州大学、克利夫兰诊所基金会、纽约大学，芝加哥伊利诺伊大学，俄亥俄和威斯康星医学院的合作者。
表一：不同年份收获的黑树莓粉末中的潜在化学预防成分
表二： 饮食黑树莓对动物模型的癌症预防作用
图三：黑树莓通过影响相关基因表达减少增殖，炎症，血管生成，细胞凋亡刺激。
黑树莓→增殖→Ki-67/MIB-1↓;COX-2↓;PGE2↓;Erk1/2↓
黑树莓→炎症→COX-2，iNOS↓；PGE2↓；NF-KB↓；CD45↓
黑树莓→细胞凋亡→TUNEL↑;Bcl-2↓；Bax↑
黑树莓→血管生成→VEGF-1↓；HIF-1α↓；CD34↓
黑树莓→炎症→COX-2，iNOS↓；PGE2↓；NF-KB↓；CD45↓
黑树莓→细胞凋亡→TUNEL↑;Bcl-2↓；Bax↑
黑树莓→血管生成→VEGF-1↓；HIF-1α↓；CD34↓
表三： 浆果剂型临床试验
图五 黑树莓对家族性腺瘤性息肉病息肉数量和大小的影响
纵坐标：息肉数量
横坐标：息肉平均减少率
口服黑树莓+栓塞19（1-7）；栓塞35（8-14）；全部26
纵坐标：息肉大小
横坐标：息肉平均减少率
口服黑树莓+栓塞18（1-7）；栓塞321（8-14）；全部20
纵坐标：息肉数量
横坐标：息肉平均减少率
口服黑树莓+栓塞19（1-7）；栓塞35（8-14）；全部26
纵坐标：息肉大小
横坐标：息肉平均减少率
口服黑树莓+栓塞18（1-7）；栓塞321（8-14）；全部20
本文系福山生物整理翻译，转载须注明来源自福山生物。
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