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膳食异硫氰酸盐协同硒的表观遗传和抗氧化作用对癌症预防的潜在影响
发表于：2019-02-15 作者：admin 来源：本站 点击量：4329
摘要：流行病学研究表明，增加十字花科蔬菜的摄入也许比摄入全部的果蔬能更有效地防御特定癌症。这种有效性要归功于葡萄糖异硫氰酸盐的降解产物异硫氰酸盐（ITC）。同样的，硒（Se）的摄入也与癌症发生风险呈负相关，硒作为许多硒蛋白不可分割的一部分可能影响了癌症发展中的多种通路。本研究简短地综述了Se与ITC对癌症发展作用的研究现状，着重描述了其抗氧化特性，并探讨了DNA的甲基化改变是否会成为膳食营养防癌抗癌的一种潜在作用机制。此外，我们还讨论了ITC和Se的联合作用优势，或许得益于它们的补充机制对预防肿瘤形成具有潜在作用。基于这些综述，我们可以推断，ITC和硒在异常DNA甲基化上的影响与基因特异性和全甲基化模式调节有关。这些食物组分还作为重要含硒酶的调节者，如胃肠谷胱甘肽过氧化物酶2（GPx2）和硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1），这或许说明，多种植物源饮食组分之间的潜在协同作用能消除引发肿瘤并维持其发展的基因和表观遗传的改变。
关键词：癌症化学预防：表观遗传学：硒蛋白：硫氧还蛋白还原酶1：胃肠道谷胱甘肽过氧化物酶2
饮食和生活方式在癌症发生中发挥了重要作用，特定的饮食搭配和组分作为重要的环境因素或许与1/3人类癌症的发展有关（1）。早在九十年代初期，就有证据证明水果和蔬菜的摄入在某些场合下或许可以发挥抗癌作用（2）。然而，大量预防效果的证据主要是建立在存在偏差的病例对照试验数据的基础上的（3）。90年代末，关于饮食和癌症的前瞻性群组研究开始出现，这些试验结果没有得出在早期病例对照试验中观察到的明显负相关，并认为增加果蔬摄入对癌症预防的效果有限（1）。
然而，果蔬的总摄入量和所有癌症发生风险均呈现出了弱相关性，不排除可能是其中一小部分果蔬，或是这些食物中的某一种特定组分发挥了癌症预防效果（4）。在这方面，各种各样的植物源食物中潜在重要成分的癌症预防作用证据的出现，引起了人们对癌症化学预防观念的兴趣。其中最大的焦点在于柑橘属水果、深绿色蔬菜和十字花科蔬菜，这些果蔬能在接触外源或内源致癌因素时预防细胞DNA遗传性损伤（起始阶段），通过调控细胞凋亡和信号传导来抑制细胞的无性增殖（癌变阶段），并阻碍肿瘤的侵袭性和转移潜能（发展阶段），进而影响癌症在不同阶段的发展（5）。因此，无论在动物模型还是在可获得的前瞻性群组实验数据中，比起总蔬菜摄入，十字花科蔬菜的摄入与癌症预防都有着更强的相关性。多个研究表明，十字花科蔬菜的化学预防作用与其植物活性成分有关，在这些活性成分中，芥子油苷（葡糖异硫氰酸盐）的降解产物异硫氰酸盐（ITC）被认为有着抗癌作用（表1）（6）。另一个被认为有癌症化学预防作用的食物成分是以多种化学形式存在的人体必需微量元素硒（Se）。尽管体外细胞培养实验和动物模型实验均表明硒对癌症预防有效，但临床试验却得出了不一致的结果，这表明我们需要一种更加聚焦的方式来阐明不同形式硒的抗氧化和抗癌活性机制。大量研究证据显示，硒在明显富含含硒酶的实验体中的抗癌作用（7）表明，硒的直接化学性质及其代谢物均与其抗癌活性有关。因此，除了分析硒的抗氧化活性，这篇综述还探讨了是否DNA甲基化的改变能成为食物源硒抵御结肠癌发生的潜在机制。另外，我们还将讨论ITC和硒协同的补充机制，其在预防那些导致细胞生长不可控及缺乏基因组稳定性的癌变过程中的突变积累上有潜在作用。
表1 芥子油苷和ITC的化学结构被发现在常见的十字花科蔬菜中
异硫氰酸盐抗癌的分子基础
ITC的癌症预防机制的阐明是重要的，不仅因为这些成分阻止了啮齿动物中多种致癌物引发的肿瘤，也因为ITC及其前体物质芥子油苷在人类植物源饮食中十分普遍，并且具有非常大的消耗量（8）。芥子油苷的生物学性质相对惰性，但它可以被植物酶黑芥子酶水解生成一连串生物活性成分如ITC和吲哚。然而，在人类饮食中，十字花科蔬菜中的黑芥子酶会在烹饪过程中被热灭活，在这种情形下，芥子油苷能被肠道菌群效率较低地水解（9）。Verhoeven等人为芸薹属摄入与癌症发生风险之间的关系提供了证据，67%的实验表明，总芸薹属蔬菜摄入与多种癌症发生风险呈负相关（10），多项人类受试者、动物、体外实验均支持了这一结论（5）。例如，十字花科蔬菜被发现减少了二甲肼处理小鼠的结肠癌发生风险的形态学标记（11）。一项在日本进行的前瞻性研究揭示了果蔬摄入与食管鳞状细胞癌发生风险的相关性，表明十字花科蔬菜与风险减低显著相关（风险比每100克/天 0.44 95% CI 0.23,0.82）（12）。这种癌症发生风险的降低与ITC在一定程度上调控I 、II相酶引发细胞凋亡和细胞周期阻滞，进而影响癌症发生有关（13,14）。
I相酶的抑制被认为是对化学诱导肿瘤发生的一种预防措施。前致癌物经常被转换成高活性的DNA、RNA、蛋白质形成的加合物的中间体。这种转换被细胞色素酶P450催化。那些持续未修复的DNA加合物会在重要的基因（如原癌基因和抑癌基因）上产生突变（15,16）。在小鼠肝细胞中，族1亚族A多肽1的细胞色素酶P450和族2亚族B多肽1/2的细胞色素酶P450被发现会被萝卜硫素（SFN）剂量依赖性抑制，而且族3亚族A多肽4的细胞色素酶P450（人类肝脏中的主要细胞色素酶P450）的mRNA和活性水平都显著减少（17）。
异硫氰酸盐对抗氧化酶和解毒酶的诱导作用
多项证据表明，抗氧化酶表达的下调与自由基生成的增多容易让细胞遭受永久性的损伤，并引发致使细胞癌变的编码问题（图1）。另一方面，在直接接触生物活性食物组分的特定组织中（如结肠），提高II相酶和其他抗氧化酶可能会帮助抵抗亲电体毒性和活性氧（18）。这些多功能II相酶包括谷胱甘肽转移酶、UDP葡糖醛酸转移酶和NAD（P）H（醌氧化还原酶1）。ITC对II相酶基因表达和酶活性的调控已在不同器官的多种细胞系中被评估，其中应用最普遍的是肝癌细胞，如人类HepG2和小鼠Hepalclc7。
图1 氧化应激和抗氧化系统在简化的癌症发生中的作用。活性氧和活性氮（RONS）是细胞有氧代谢中持续产生的不需要的副产物，它们会在组织中诱发炎症微环境从而导致多种癌症发生（19）。尽管低生理水平的RONS会被细胞抗氧化防御系统清除，但在RONS的产生和细胞抗氧化能力的失衡却仍会引起一系列致癌的氧化压力。
这些酶的活化是细胞防御机制的重要组成部分，ITC对它们的促活作用现已被证实是通过激活Keap1-NF-E2相关因子-2-抗氧化响反应元件通路来实现的。然而，ITC对解毒酶和抗氧化酶的调控不仅仅是这些II相酶，NF-E2相关因子-2-抗氧化响反应元件信号通路还靶向其他氧化还原活性蛋白和谷胱甘肽相关的含硒酶如硫氧还蛋白酶1（TrxR1）和胃肠谷胱甘肽过氧化物酶（GPX2）。这些将在以下部分分别讲述。研究揭示了萝卜硫素和其谷胱甘肽缀合物能时间依赖性地显著提高HepG2和HT-29细胞中的UDP葡萄糖醛酸转移酶1、多肽A1和谷胱甘肽S转移酶α1的mRNA水平（显著水平分别为P<0.005和P<0.05）(20)。在另一实验中，小鼠Hepa1c1c7细胞在被用2.5?M萝卜硫素培养后，其NAD(P)H的活性升高了，出现了最大诱导三倍的超调现象（21）。西兰花提取物对人体空肠灌注（相当于约1.2克干西兰花）导致了对剥落的肠细胞中的谷胱甘肽S转移酶α1和UDP-葡萄糖醛酸转移酶1多肽A1的诱导；基因表达的变化也在Caco-2细胞中被证实，萝卜硫素与谷胱甘肽硫转移酶A1（三倍）的诱导有关（22）。
细胞模型被广泛用于筛选和检测新的具有癌症化学预防作用的食物成分。然而，在已发表研究所采用的不同细胞系中（7个常用细胞系包括Hepa1c1c7, HepG2, MCF-7, MDAMB-231, LNCaP, HeLa 和HT-29，在这些细胞系中25?M萝卜硫素对谷胱甘肽转移酶、NAD(P)H、醛酮还原酶和谷胱甘肽还原酶的酶活性的作用被评估），诱导水平和II项酶种类均存在差异（23）。
这种在特定组织中的应答在活体实验中被确认，六种植物源ITC（(烯丙基ITC, 3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯（iberverin），甘油芥酸酯，萝卜硫素，3-甲磺酰基丙基异硫代氰酸酯(iberin)和桂竹香素（cheirolin））增加了多种大鼠组织中的NAD(P)H和谷胱甘肽转移酶的组织水平（40?mol/kg每天）。该结果表明，在被分析的15个组织中，十二指肠、前胃和膀胱存在不同水平的酶诱导，这些应答的差异依赖于ITC的利用（24）。这种在细胞和组织水平中检查到的差异，或许可以用细胞中ITC积累程度不同来解释（25）。
硒与癌症预防多相性：代谢与抗氧化功能
虽然早在二十世纪六十年代，食物源硒的摄入就已被发现与癌症死亡率呈现负相关（26），但直到1996年，Clark等人才开始努力阐明硒作为癌症预防剂的作用机制（27）。癌症营养预防研究结果发现，补充富硒酵母减少了约50%的癌症发生率。然而，进一步研究却在组织器官间出现了不同结果（28）。因此，美国癌症研究协会和世界癌症研究基金会总结的最新报告指出，富硒食物防御结直肠癌和胃癌的证据有限。然而，对于前列腺癌，这些食物或许可以减少患癌风险（1）。另一项硒与维生素C的癌症预防实验结果却令人失望，硒（200?g/d硒代蛋氨酸）、VE或硒+VE没能预防男性健康群体发生前列腺癌，也对肝癌和结直肠癌的第二终点没有效果（29）。
尽管如此却还有大量证据证实，像甲基硒醇这类的单一甲基化硒形式是硒癌症化学预防作用的关键代谢物（30）。食物中主要的硒形式是硒代蛋氨酸（SeMet，发现存在于在动植物中）和硒代半胱氨酸（发现存在于动物中）。硒代蛋氨酸也能通过多步转硫途径代谢为硒代半胱氨酸，随后进一步降解为硒化氢，最后在甲基转移酶的作用下甲基化代谢生成甲基硒醇（图2）（31,32）。在这方面，能直接代谢生成甲基硒醇的硒甲基硒代半胱氨酸（SeMSC，存在于芸薹属植物中）和γ-谷酰基-硒甲基硒代半胱氨酸（存在于葱属植物中）（图2）（33）被发现特别在富硒西兰花和富硒大蒜中具有抗癌效果，并被证实在减少小鼠结直肠癌和乳房肿瘤的发生上比硒酸盐、亚硒酸盐和富含硒代蛋氨酸的富硒酵母更有效（34,35）。
图2 硒代谢通路。硒盐在谷胱甘肽还原酶和NADPH的作用下被还原，或被TrxR1直接降解为硒化氢（H2Se）。硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸可以经由H2Se生成甲基硒醇。后者是通过UGA密码子丝氨酸转移RNA介导的共转录让硒代半胱氨酸掺入到含硒代半胱氨酸蛋白的来源。通过在饮食中补充H2Se，或补充如SeMSC或γ-谷氨酰-硒甲基硒代半胱氨酸这些可以转化为硒代半胱氨酸，然后在β-裂解酶的作用下生成甲基硒醇的食物前体物质，我们也可以让饮食中富含甲基硒醇。H2Se的甲基化构成了硒的排泄途径（7,36）。
这种保护效果是因为硒具有多种细胞学功能，包括调控细胞周期、免疫监控、细胞凋亡、肿瘤细胞迁移和血管生成（37）。此外，硒的一些癌症化学预防相关特性或许与硒是硒代半胱氨酸、硒代蛋氨酸的组成成分有关，这些氨基酸存在于由25种基因编码的30多种哺乳动物硒蛋白中（38）。谷胱甘肽过氧化物酶1（GPx1），GPx2,Sep15，SelP，TrxR1，这些硒蛋白均可能与癌症发生风险有关（39）。
补硒有不同形式，既包括无机硒（亚硒酸盐），也包括像SeMSC这样或许对特定硒蛋白的表达有特殊作用的有机硒。当基因启动子上存在一个氧化应激元件时，ITC被发现能促进TrxR1和GPx2的表达，我们由此评估了ITC萝卜硫素和比萝卜硫素少一个烷基的3-甲磺酰基丙基异硫代氰酸酯（iberin)的效果，通过研究不同形式的硒源（亚硒酸盐和SeMSC）对Caco-2细胞中的这些硒蛋白的表达调控，来确定联合使用ITC和硒能否提供额外或协同的调节效果。结果显示，ITC与任一形式的硒源协同，均比它们单独使用能更有效地上调TrxR1和GPx2的表达（40）。这个结果揭示了一个重要事实：在结肠癌发生和/或进展的早期阶段，细胞防御机制（包括一连串的解毒酶和抗氧化酶）的破坏会让细胞更容易遭受由细胞正常代谢生成的垃圾副产物带来的DNA损伤（Fig.1）。其他导致活性氧产生的环境因素，会让结肠上皮细胞等的细胞分裂加快，并可能避开修复机制而导致体细胞突变（41）。因此，细胞抗氧化防御机制或许能对这些自由基带来的毒害起到防护作用，否则，不仅重要的生物大分子会受到影响，结肠细胞也会容易积累基因突变最终导致癌变（Fig.1）。先前已有人建议，可通过ITC和硒以一种独立的机制来上调这些硒蛋白。有人通过位于基因启动子区域的氧化应激相应元件来进行转录调控，也有人通过提供给TrxR1或Gpx2充足的硒代半胱氨酸，在转录后水平上延缓其降解（42-44）。通过不同形式的ITC和硒的混合添加，最终上调了TrxR1的表达，类似的结果也已经在其它不同细胞系实验中被证实（42，45）。
然而，体外和体内实验的数据显示，TrxR1和GPx2在肿瘤细胞中也被上调了。有证据表明，TrxR1和GPx2对有害细胞生长的自给自足是很重要的，这些硒蛋白还会发挥着重要的促癌蛋白的作用（46-47）。除了活化解毒酶和抗氧化酶的作用，NF-E2-相关因子2还被认为对肿瘤发生和抗药性有积极作用（48）。因此，ITC+硒介导的TrxR1和GPx2等硒蛋白表达的上调，更可能的是作为正常细胞的一种癌症预防措施，在致癌作用发生之前就阻止其向恶性转变。然而，饮食ITC和/或硒的长期暴露，也许最终会影响其它一些人类基因组的基因表达和癌症易感性相关的修饰。基于这些可能性，我们研究了是否表观遗传标记修饰作为这些食物组分抑制结肠肿瘤病变发展的潜在机制。
饮食的表观遗传修饰调节与癌症
表观遗传是指基因的核苷酸序列没有改变，但基因表达模式发生了可遗传的改变（49）。在人类受试者和其他哺乳动物中，最频繁的表观遗传修饰发生在DNA的胞嘧啶上，即在胞嘧啶C5的位置上可逆地添加一个甲基基团（CH3）。这种修饰仅当DNA序列中的胞嘧啶前有一个鸟嘌呤的情况下才会发生，称之为CpG二核苷酸（50）。像CpG岛这样的0.5-4kb的短序列都富含这种CpG二核苷酸。这些CpG岛被特异性地发现位于或接近于启动转录的启动子区域。正常的体细胞中，基因组中的这些CpG二核苷酸绝大多数都是甲基化的，而随着基因表达发生，CpG岛却呈现出去甲基化的状态。在肿瘤细胞中，这种CpG的甲基化模式被破坏，基因的启动子区域出现高水平的甲基化从而导致不正常的基因沉默，而且基因组DNA的这种低甲基化水平还会通过激活内寄生序列从而导致染色体的不稳定、异位和基因破坏（51）。此外，组蛋白乙酰化水平也对调节染色质结构和基因转录非常重要。一方面，组蛋白乙酰化对将染色质维持在一个开放的转录活性区域而言是必需的，另一方面，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）能让组蛋白脱去乙酰基，引发转录沉默。
目前令人感兴趣的是，有效无毒的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂的研发不仅能用于癌症治疗，也能用于癌症预防。在这方面，源于食物源果蔬中的一些化学组分会是很有前景的化疗药物，它们可以广泛用于尝试逆转癌症中的不正常的DNA低甲基化水平模式，并恢复沉默基因的表达。
食物源异硫氰酸盐介导的基因表达表观遗传修饰
尽管大量ITC的细胞学研究都表明它的作用在于影响解毒酶，然而，最近的数据显示，这些饮食组分还会特异性地抑制HDAC活性来重激活肿瘤细胞中的表观遗传沉默基因（52）。第一个体外研究表明，萝卜硫素（SFN）能使前列腺和结直肠癌细胞系中发生这些改变，抑制HDAC活性并增加组蛋白H3和H4的P21和bax基因的启动子区域的乙酰化，推进癌症化学预防中的细胞周期阻滞和细胞凋亡（53）。之后，相似的实验也证明了萝卜硫素对HDAC的体外抑制，实验通过给患有腺瘤性结肠息肉病的多发性肿瘤小鼠模型每天喂食443mg的萝卜硫素（大概6?molSFN/d），持续70天后，与对照组相比，实验组小鼠的癌变细胞和微腺瘤细胞中，发现了能引发细胞周期阻滞和细胞凋亡的p21和bax基因的重表达，进而抑制了肠息肉的形成（54）。虽然目前对于ITC介导的表观遗传调控的研究热点主要集中在ITC对HDAC的活性抑制上，但其涉及DNA甲基化的潜在化学预防机制仍不明朗。
针对人骨髓瘤细胞系的研究发现，苯基己基异硫氰酸酯（phenylhexyl ITC）能以浓度依赖方式引发H3组蛋白的高度乙酰化和异常甲基化的p16启动子中的去甲基化，表明苯基己基异硫氰酸酯具有DNA甲基化和染色质上的双重表观遗传修饰作用（55）。前列腺癌细胞系的实验也得到了类似的结果，苯基己基异硫氰酸酯抑制了组蛋白去乙酰化酶的活性和水平，并促进了谷胱甘肽-S-转移酶1启动子的去甲基化（双重作用）（56）。
近来的一个实验确定了ITC对DNMT的作用，在实验中，萝卜硫素被发现能抑制乳腺癌细胞中的DNMT。Meeran等人发现，萝卜硫素能剂量、时间依赖性地抑制MCF-7、MDA-MB-231人类乳腺癌细胞中的人类端粒反转录酶和端粒酶的催化调节亚基，并对正常调控细胞有显著影响。此外，萝卜硫素处理后的乳腺癌细胞中，DNMT的蛋白表达（特别是DNMT1和DNMT3A）也有所降低。另外，CpG特定位点的去甲基化也主要在TERT基因的第一个外显子中被检测到。这促进了与TERT基因抑制相关的CCCTC结合因子的结合，从而导致了乳腺癌细胞的细胞凋亡（57）。
硒在DNA甲基化改变中的作用
在不同细胞系和动物模型中的多项研究表明，ITC对癌症发展相关基因的甲基化水平存在影响。这些研究都重点研究了萝卜硫素或硒。除了通过中间代谢物，或作为清除活性氧和活性氮的抗氧化酶的重要活性成分来发挥抗癌作用，硒还被发现能通过干扰DNMT活性来影响DNA甲基化（58）。然而，先前的动物实验和体外实验在硒对DNA甲基化的影响上却得出了不一致的结果。例如，喂养缺硒饮食的小鼠被发现其结肠和肝脏的DNA甲基化水平普遍低下（59,60）。相反，体外实验却表明，将人类结肠癌HCT116细胞暴露在对苯二亚甲基-（甲基）-硒氰酸（硒的另一种形式）、亚硒酸盐和苯甲基硒氰酸中24小时，DNMT活性被抑制（61）。其他研究也表明，食物源硒可以在体外抑制小鼠肝脏和血友病细胞中的DNMT1的活性（62,63）。而且，用硒这种微量元素处理LNCaP前列腺癌细胞，会诱使GSTP1，APC和CSR1的启动子的去甲基化（通过减少DNMT1蛋白水平），除了减少HDAC活性外，还会导致促进基因表达的组蛋白H3的赖氨酸9乙酰化水平升高、甲基化水平降低（64）。
为了阐明先前体内和体外实验的差异，Pilsner等人研究了白细胞DNA中硒离子浓度和基因组甲基化的协同作用，该横向调研有287名孟加拉成年人参与，来验证缺硒是否与基因组DNA的去甲基化相关。实验结果显示，体外实验与先前实验结果一致（硒与基因组DNA甲基化水平呈负相关），表明高水平的硒与DNMT表达及/或活性的减少有关（65）。
然而，不同形式的硒通过DNA甲基化机制来预防癌症的功效还需进一步研究（特别是硒甲基硒代半胱氨酸（SeMSC））。为了进一步探讨，我们在两个名为Caco-2和HCT116的结直肠癌细胞系中，单独或协同使用ITC SFN或3-甲磺酰基丙基异硫代氰酸酯(iberin)（6 - 8?M）长达12天，研究了其特定基因调控因子(p16INK4A, ESR1)、全甲基化（长点缀核元件，一个基因组全甲基化的替代标记）和DNMT表达，进而调查了SeMSC或亚硒酸盐（0.2 - 5?M）的使用效果。然而，在基因研究中，没有一种成分影响了甲基化水平，也没有发现基因组中5-甲基胞嘧啶含量的变化（40）。
DNA的甲基化模式的反常几乎是所有类型肿瘤细胞的共同特征。先前的几个实验表明，通过表观遗传修饰，饮食因素在预防和治疗多种癌症方面都有潜能。然而，虽然文献和我们的实验表明，特殊食物组分能通过影响特定基因甲基化水平来对一些组织有积极的效果，但对其他组织器官无效。
而且，甚至在同一特定外显子基因中，饮食因素也会给其DNA甲基化模式带来不同影响。例如，叶酸被发现虽能调节结肠p53基因的外显子6和7的甲基化水平，但不能调节外显子8（66）。虽然对一些基因而言，甲基化是以“全有或全无”的形式发生的，显而易见，有一个CpG岛的特定胞嘧啶更有可能被甲基化（68,69）。因此，尽管我们在阐明饮食介导的癌症化学预防方面取得了重要进展，但关于ITC和硒在结直肠癌不同阶段的表观遗传修饰和抗氧化酶表达，及其作为调控基因表达和延缓癌症发展的可能机制仍需进一步研究。
结论
我们已经对ITC和Se的潜在癌症预防机制提出了一些见解。ITC和Se可以通过清除与癌症发展转移相关的活性分子，从而对关键的硒蛋白单独和协同地进行调控。然而，我们还需进一步研究TrxR1、GPx2等抗氧化酶的潜在癌症预防活性，和其在促进癌症方面的对比作用。这些研究结果毫无疑问会为将来确定Se和十字花科蔬菜预防癌症的最佳摄入量提供帮助。此外，这些食物组分在与肿瘤发生相关的异常表观遗传调节中的确切作用还需进一步阐明，特别是有研究表明这些饮食组分似乎可以调控表观遗传的不同区域。另外，为了解释ITC和Se对癌症发展中DNA甲基化模式上的影响，我们还需进一步研究ITC和Se对癌变细胞全表观遗传背景的影响因子的作用，包括DNA甲基化，染色质重塑因子，组蛋白修饰和CpG结合蛋白。
作者信息
Lawrence N. Barrera1,2*, Aedin Cassidy1, Ian T. Johnson2, Yongping Bao1 and Nigel J. Belshaw2 1Department of Nutrition, Norwich Medical School, University of East Anglia, Norwich NR4 7TJ, UK 2Institute of Food Research, Colney Lane, Norwich NR4 7UA, UK
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