摘要：假设甲状腺（TG）要发挥正常功能，除了碘，还需要一些元素，包括硒、铁、锌、铜和钙。在很多情况下，只有其中一种微量元素（如碘）充分供应，才能显示出由其他微量元素（如铁或硒）不足导致的症状。

硒被认为是一种对人体系统的稳态起至关重要作用的微量元素，特别是对免疫系统和TG的正常功能。流行病学研究结果表明，硒缺乏可能影响全球许多国家的多达10亿人。由于补充微量元素之间的显著相关性，适当的补充搭配也是值得强调的。例如，流行地区的研究证明过量补充硒会增加碘的不足，而在动物试验中适当补充硒可能减轻碘过量的后果，防止TG的破坏性炎性病变。本文总结了当前硒在TG功能中的作用的知识。

关键词：硒，甲状腺，补充

引言：

硒被认为是一种对人体系统的稳态起至关重要作用的微量元素，特别是对免疫系统的正常功能（1,2）。流行病学研究结果已经证明硒缺乏可能影响全世界许多国家多达10亿人（3）。

硒的剂量和来源

按照WHO的推荐，硒的摄入量不能超过70ug/天，而每天摄入400-700ug可能产生毒性反应（4）。按照美国国家科学院食品与营养委员会制定的指导，男性每天应当摄入硒40-70ug，女性为45-55ug（怀孕和哺乳期60-70ug）（5,6）。根据人群研究，欧洲国家平均每天硒的摄入量为20-70ug（1,5,7-9），波兰为20-59ug（10,11）。同时，其他研究人员对美国人的典型饮食进行了30天的观察，发现每天能够提供90-168ug硒（12）。据估计，在中国的部分地区，硒摄入量能够达到5mg/天的水平（10,13）。为了确保一个足够宽的安全范围，我们可能会遇到硒推荐剂量（RSD）这个术语。按照Patterson和Levander的说法，RSD是350ug/天，对应于人的体重，每天大约是5ug每公斤。根据作者的设想，每天150ug应该由食物获得，而剩下的200ug可由补充剂提供（14）。
考虑到硒补充剂的应用，我们应当意识到它的治疗指标很窄和可能的毒副反应，不仅是使用膳食补充剂的时候，在食用富含硒的食物时同样要考虑（15）。已经被证明当大量食用某些特殊植物的果实时，可能引起脱发、恶心、呕吐和腹泻，包括但不限于Lecythis ollaria（猴壶树，产巴西坚果）种类（16）。来源于不同地区的相同食物中硒含量可能不同，这与气候、土壤中该微量元素的含量以及植物的富硒能力有关，这些能够直接转化到食物链的高级环节（17）。在高蛋白食物、坚果（特别是巴西坚果含量高于6ug/g）和真菌类（包括蘑菇和酵母（后者硒含量能达到3mg/g））中硒含量很高。一般来说，水果和蔬菜中这种微量元素的含量很低（通常低于0.5ug/g），这事因为它们的高含水量和低蛋白含量。但是，它们中的部分也可以作为优质的硒来源，包括大蒜、西兰花、洋白菜、菜花和甘蓝（5）。

就其特性而言，硒大部分时候是以硒代蛋氨酸、甲基硒代半胱氨酸或γ-谷酰基甲基硒代半胱氨酸等有机形式存在。同样，在富硒产品或补充剂中，除了有机硒形式（硒代氨基酸），通常还含有无机盐，特别是四价硒（18）。人们认为有机硒更易消化，酵母也为生产这些营养素补充剂提供了很好的底物（19）。已经证明，平均而言，有机硒化合物有85-95%的量被肠道吸收，而无机硒化合物只有10%。硒渗透进血液后，与红细胞和血浆中的球蛋白、白蛋白结合，然后以这种方式输送到各个组织和器官。硒大量存在于肝脏、肾脏、睾丸、甲状腺、胰腺和脑垂体中，也存在于指甲和头发中。经检测肌肉中硒含量是最高的（甚至可能全身有一半的硒储备）。通过测定这些含硒蛋白质的浓度（包括SPP1或谷胱甘肽过氧化物酶），可以评估机体的硒供应程度。考虑到硒蛋白在维持系统稳态方面的重要作用，建议这些硒蛋白的浓度越高越好。经测定，谷胱甘肽过氧化物酶3的浓度约为125uU/L时，反映了血清硒浓度大约在1uM/L(大约79ug/L)，反过来，这也意味着每天需要摄入125ug硒才能确保达到（20-24）。血清中硒水平为110-125ug/L时硒蛋白P能达到最高浓度（25）。在文献中，根据地域、国家和民族的不同，血清硒的浓度可能会有不同的参考范围，这主要与饮食有关。

硒缺乏的问题

我们能够在土壤中低硒的区域观察到缺硒的影响，比如西伯利亚和中国的大部分地区（16,26,27）。缺硒的症状涉及很多器官和系统，表现为活性降低，以及与这种微量元素有关的结构和功能受损，即所谓的硒蛋白（28）。在文献中最常见的硒缺乏引起的不良反应包括扩张型心肌病（克山病）和地方性骨关节病（大骨节病）（28-30）。

克山病的发病率在育龄妇女和10岁以下儿童中最高（30）。大骨节病的特点是类似风湿性关节炎的变化，包括手指和脚趾的缩短和生长不平衡。氧化过程的增强导致软骨损伤和坏死，引起骨变形。这种疾病通常影响13岁以下的儿童（7,29）。碘缺乏也是导致克山病症状发生和加重的原因（29,31）。

硒缺乏的其他显著影响还包括：心力衰竭、心律失常、中风、婴儿猝死综合症、男性不育、前列腺癌、肾病、甲状腺疾病，以及疾病症状的恶化，这些均与免疫系统和自身免疫性有关（26,32-34）。

硒过量的问题

与硒缺乏相似，硒过量的问题也经常在一些土壤硒含量高的地区被观察到，其中之一是印度的某些区域。

高硒剂量能引起过量的自由基产生，导致DNA损伤。此外，硒过量会使修复DNA损伤的蛋白质失活，表明其与巯基亲和度很高（35）。

硒过量摄入会引起中毒的典型症状：全身无力、恶心、呕吐和腹泻；此外，还可能发生神经障碍，如共济失调（7,36）。长期增加硒摄入会导致一种叫硒中毒的疾病，其表现为：肝损伤、造血功能障碍、脱发、不孕、皮疹、指甲骨折、口腔异味（类似大蒜）以及各种神经功能障碍（7,27,37）。硒过量对于内分泌系统的负面影响也应该被提及，包括甲状腺激素（TH），生长激素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）（7）。也有证据表明，过量补充可能会增加2型糖尿病的风险（38）。此外，吸入硒化合物可能导致化学性支气管炎、肺炎（甚至肺水肿）、眼睛刺激和头痛的发生。关于可能引起不良反应的硒剂量的临床数据还很不确定。针对中国人群的一个研究显示，硒中毒的发生率增加与硒摄入量高于850ug/天有关（26）。反过来，对于类风湿性关节炎患者，每日补充600ug的酵母硒可以减轻关节炎疼痛而没有任何硒中毒的症状（39）。在另一项研究中，患者接受每日700ug硒的耐受性也很好（40）。在许多作者看来，补硒的主要好处是发生在逐渐降低这种微量元素补充率的人群中。在其他情况下，应当考虑下代谢紊乱发生的风险增加（38,41）。

硒是如何作用的

如前所述，硒原子是硒蛋白和抗氧化酶的一部分，包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPs）、硫氧还蛋白还原酶（TRRs）、碘化嘌呤脱碘酶（DIOs）、硒蛋白P1（SPP1）和硒蛋白W。GP是首次被报道的硒蛋白；而且到目前为止，根据其结构和定位，已经识别出这种酶的八种亚型（42）。GP的主要任务是保护脂质膜抵抗氧化应激。它们催化过氧化氢（H2O2）还原和有机过氧化氢（ROOH）还原，作为中间产物，生成亚硒酸或一些适当的醇类（33）。

三种类型的DIOs作了区分，它们在其他形式的甲状腺激素（TH）转化为最活跃的三碘胸腺嘧啶（T3）（1型和2型），以及在甲状腺素和T3的失活中（3型）发挥重要作用（43-46）。上述酶群体在TG的正常功能和发育中发挥关键作用（47）。在硒缺乏的情况下，碘代谢受损，造成TH合成中的各种紊乱，这可能会对患者的临床状态和总体健康产生影响（34）。

TRRs的生物化学作用是负责氧化型硫氧还蛋白的还原反应。这类酶是其他重要的氧化还原酶的电子供体，如核糖核苷酸还原酶和硫氧还蛋白过氧化物酶。硫氧还蛋白本身具有凋亡抑制剂、生长因子和过氧化氢酶还原剂的性质。此外，TRRs可还原氧化型谷胱甘肽、脱氢抗坏血酸、维生素K、脂质过氧化物和过氧化氢（48）。

SPP1除了在系统中作为硒的储藏场所和运输载体，还发挥重金属螯合剂的作用。它能够与它们产生无毒复合物，也可以发挥抗肿瘤活性（49,50）。硒蛋白W负责肌肉系统的代谢，硒蛋白N负责肌肉组织的发育（3,51）。研究表明，硒蛋白N基因的某些突变可以导致多微孔肌病（51）。其他硒蛋白（S、M）也被发现，但是它们的作用尚不清楚（47,52,53）。

如前所述，硒能够控制免疫系统功能（1,2）。研究表明上述元素能够刺激抗体的合成（尤其是IgG和IgM）和激活淋巴细胞T与巨噬细胞（38）。含硒化合物也被证实能够抑制HIV感染转化为完全症状的AIDS（54）。硒还具有抗病毒和抗菌作用，可以抑制各种病毒性肝炎的发展。它也可以防止某些病毒的RNAs感染，例如埃博拉病毒（1,2,55,56）。

硒的抗肿瘤特性很大程度上基于已经提到的抗氧化特性。硒对于NK淋巴细胞活化的有利作用也被提及（50）。到目前为止，硒的正面特性已经在结肠癌、前列腺癌和肺癌中得到描述（52）。也有关于硒在中枢神经系统（CNS）的脉冲传导中的作用（1,57）。此外，此微量元素还可预防糖尿病、心血管疾病和不孕症（26,32）。

硒和甲状腺

甲状腺疾病被认为是一般疾病中最常见的疾病之一，也是患者就诊内分泌诊断时最常出现的问题（58-60），而L-甲状腺素是最常指导和服用的十种药物之一（58,61）。

要使TG功能正常的话，除了碘，还需要许多元素，包括硒、铁、锌、铜和钙（44,62-67）。在很多情况下，只有这些微量元素（如碘）中的一种充分供应，才能揭示由其他微量元素（如硒或铁）缺乏所导致的症状（62,63,66）。对于补充的微量元素之间的显著相关性，合理的补充搭配也是需要强调的。例如，有研究表明过量补充硒可以增强地方病区碘缺乏的症状，而在动物研究中发现适当地补充硒能够减轻碘过量的后果，预防TG的破坏性炎症病变（44,68-72）。不同于人体其他器官，TG与睾丸和大脑相似，它们的特点是硒含量很高，即使在系统中缺乏硒时（44）。对蛋白2结合的硒半胱氨酸插入序列（SECIS）突变患者的研究，可能为硒对甲状腺代谢起显著作用提供了很好的证据。这种蛋白在硒蛋白合成中起重要作用。据观察，上述蛋白的基因各种突变，与其它的一起，导致了激素的特征性糖化：TSH和FT4浓度增高，FT3浓度降低，感觉升级性听力受损。此外，还可能出现其它更具有特性的特征，如肌骨系统发育受损、肌肉病变、与运动能力有关的中枢神经系统发育紊乱、紫外线过敏以及胰岛素敏感性增强（73-76）。
如前所述，所有的DIOs以及包括GPs和TRRs在内的其它蛋白，都含有硒原子。这些酶在甲状腺组织中具有很高的活性；但是，为了维持脱碘酶催化的碘代谢在适当的水平，这些酶的低活性就足够了，远低于其他硒蛋白在蛋白质、脂肪和氨基酸代谢循环途径中的活性（34,77,78）。因此，无论是硒的浓度还是含硒蛋白的浓度，都不会直接影响甲状腺中硒的含量和其中所含硒蛋白的活性（69,79）。在现有的文献中并没有关于明确可靠反映甲状腺硒补充量的可测量参数。

1980年在中非进行的研究提供了大量关于补充硒对于TG内稳态作用的重要临床数据。生活在该地区的人群中被观察到呆小症和粘液水肿的症状，包括智力发育迟缓、生长抑制和青春期发育障碍。这些研究进一步证实所有这些情况一方面与碘和硒缺乏有关，另一方面与食用大量含有甲状腺肿素的食物有关（44,80）。在动物上面的试验结果也证实了缺乏这两种微量元素能导致的负面叠加影响（80,81）。硒缺乏导致的甲状腺组织损伤和纤维化相关的原因最有可能是转化生长因子β（TGFβ），TGFβ可介导对损伤的刺激，这种损伤由氧化应激引起和高TSH浓度发起（71）。相应地，适当的硒补充可防止上述过程发生，即使在长期缺硒后碘补充量高的情况下（68,71,72,80）。根据在Zair进行的研究结果，不对碘缺乏进行补充而补硒，可能会使患者的甲状腺功能恶化；因此，如有必要，进行过往的碘测定和补充是需要的（80）。去碘酶活性的增强和TH代谢增加，同时脱碘增强和尿液碘流失，被认为是这种现象的机理（44）。上述描述的这些临床状况与两种微量元素的严重缺乏有关。

关于硒对甲状腺疾病保护作用的假说很多，目前，我们假设适当补硒能够（41）：

1. 降低甲状腺细胞表面的HLA-DR抗原表达，
2. 导致抗甲状腺抗原抗体浓度下降，
3. 控制淋巴B细胞依赖的免疫反应，
4. 抑制促炎细胞因子的产生，
5. 减少白三烯和前列腺素的合成，
6. 保护甲状腺免受氧化应激
7. 通过诱导硒蛋白合成（包括p15和S）来优化TH的合成和转运（82-84）。

近年来，出现了几种含硒的甲状腺拮抗剂类似物，以及模仿硒蛋白作用方式的化合物（85-88）。市面上常见的抗甲状腺药物可能会引起一系列不良反应（89）；因此，一种既能抑制TH生物合成，也能抑制活化（或者仅是抑制活化）的可发挥协同作用的可能性，可能为不同病因的甲状腺功能亢进患者带来一种新的有价值的治疗选择，也将会比现有抗甲状腺药物耐受性更好（90）。

其中一项首次应用多种维生素和微量元素的介入研究表明，极小量的硒补充只能够影响女性的TG生长（91）。在丹麦人群中进行的检测也得到了类似的结果，并发现硒浓度和TG中病变的数量之间存在负相关性（92）。在TG良性和恶性疾病中也观察到血清硒水平的变化（93）。众所周知，女性甲状腺疾病的发病率高于男性（94）；然而，尚未能充分理解这种现象的原因。有设想是因为女性性激素的影响，以及依赖于Y染色体的存在或免疫系统在两性中起作用机制不同的因素的保护作用。同样值得强调的是，硒在甲状腺疾病中的优势作用已经在女性中得到证实，而在男性中的作用在其他器官得到证实（83,95-98）。

证明补硒对甲状腺癌有利的假说的数据极少，主要适用于乳头状形式（99-101）。在许多动物模型研究以及流行病学和介入调查中，血清硒浓度正常甚至升高对各种癌症类型的发生、发展、甚至是转移都有有益的效果，但不包括甲状腺癌（50,102）。补充硒与甲状腺癌发病率之间的关系已经在许多临床研究中被验证（表I）；然而，这并没有被明确的证实，尤其是在波兰人群中（103-111）。主要回顾性数据的获取，患者群体的相对较小，观察时间短，单次的硒浓度水平检测，均是这些研究中很大的局限性。还一个应当考虑的事实是，低硒浓度可能不是一个原因，而是一个结果，情况发生在某些全身系统性疾病、肿瘤、甚至持续慢性炎症造成的影响，这种影响可能损害肝脏中SPP1的生成（众所周知，它反应了身体中硒元素的供应）（112-115）。

硒在自身免疫性甲状腺疾病中的作用

已知硒是以这种方式影响T淋巴细胞的分化过程：增加硒补充可诱导调节性T淋巴细胞的产生、减少抗甲状腺抗原抗体合成和淋巴细胞的浸润（116），而硒缺乏时可增强Th2淋巴细胞活性（117）。此外，自身免疫性甲状腺炎（CAT）的动物模型已经证实补充硒可抑制Th1依赖的免疫反应，从而抑制TG中的炎症反应和破坏性病变的发生（118）。此外，在补充含硒剂的健康男性的血中，可观察到NK淋巴细胞的数量更低（119）。已有的结果表明硒对于自身免疫性甲状腺疾病是有益的（83,120）。对于有产后甲状腺炎风险的妇女，适当补充硒可以对这种疾病起到预防作用，尽管还需要更多临床研究数据的确认（121,122）。

此外，在患有Graves病和甲状腺功能减退的CAT患者血清中硒的浓度更低。但是，对抗TPO、抗TG和抗TSHR抗体浓度与硒补充量之间关系的研究结果是很不确定的（123）。在许多介入研究中，补硒时间和剂量的变化与TSH和TH浓度的变化没有关联，当然，大多数研究并不是对严重缺硒案例的研究（44,98,124,125）。因此，不管系统保持硒缺乏，这些研究结果可能是补硒对TG和脑垂体前叶良好机制的推论。

已经进行了很多前瞻性的研究，用以评估确诊的自身免疫性甲状腺疾病导致的症状严重程度，以及评价患者的生活质量和TH的生成率及浓度水平。这些研究的荟萃分析结果经常是分歧和不明确的。在其中一项荟萃分析中（123），作者评估了四项临床研究的结果，它们是评价对诊断为CAT患者每天200ug补充亚硒酸钠（IV）和补充硒代蛋氨酸，及不同试验终点的影响。在使用硒代蛋氨酸的三个研究中，抗TPO抗体浓度显著下降了，而这种效果在补充亚硒酸的人群中并不显著，但是据报道这些患者生活质量得到了改善（123）。不管这些令人鼓舞的补充结果和好处存在，针对高度异质性和相对较少数量的试验群体，不同的观察时间（平均7.5个月）和较高的偏差风险，上述这些描述统计分析的作者推荐了一种预防这个问题的方法（123）。在另一个硒对桥本病患者影响的研究中（120），患者已经经过三个月的补充，作者的荟萃分析也发现抗TPO抗体浓度的显著降低和生活质量的改善.此外，这些作者观察到针对补充的响应强度和抗TPO抗体初始浓度之间存在关联。另一个荟萃分析中纳入了九项研究和共计787名患者，所有患者接受200ug硒酸或硒代蛋氨酸补充，另外可能额外给予L-甲状腺素（四个临床研究）和甲咪唑（一项临床研究），绝大多数患者都被诊断为CAT，其中一个研究评估了弥漫毒性甲状腺肿患者的治疗效果。一项六个月的补充引起了抗TPO抗体浓度的显著下降。同样，12个月的治疗得到的结果显示了抗TG和抗TPo抗体水平的显著下降。此外，根据两项研究的数据，补充硒的有益影响是根据患者的情绪确定的（126）。关于补充硒对良性甲状腺疾病，尤其是自身免疫性疾病的有效性，相关最重要前瞻性临床研究的简要特点展示在表II（98,122,127-144）。

硒在甲状腺病理生理中的作用

Marcocci等人（145）对159名患有轻度Graves眼病的患者研究了补充硒的效果。这些人被分成三组：第一组服用安慰剂（对照组），第二组每天两次服用600mg己酮可可碱，第三组每天两次服用100ug亚硒酸钠（IV）。经过六个月的亚硒酸钠治疗后，研究人员观察到这些患者的生活质量得到显著提高，眼部变化程度较低，抑制眼病发展成更严重形式。眼部变化程度是采用临床活动评分（CSA），它在所有组中都减少了，但是给予硒的组降低更显著。在停止硒补充十二个月后得到的结果与之前得到的类似（145）。上述结果对将补硒作为推荐纳入2016年发表的欧洲Graves眼病小组（EUGOGO）有贡献，根据其推荐，在良性短期甲状腺眼病中，推荐服用亚硒酸钠六个月，每天两次每次100ug（146），尽管在之前已经鼓励过它的使用（147）。两项有趣的临床试验目前正在行进（148,149），对于补充硒是否会显著影响Graves病患者状态（148）和CAT患者生活质量（149）这个问题，它们的结果可能会让我们更接近更确定性的答案。

硒在维持人体稳态方面发挥重要作用。硒蛋白保护机体免受氧化应激引起的损伤，包括甲状腺中的病变，及负责它的生理活性和充分的激素分泌。对于甲状腺的各种结构性和功能性障碍，以初级预防和二级预防为目的的硒补充问题，仍然是悬而未决的，需要进一步的研究。考虑到列出的临床研究的数据，应当考虑把补硒应用在甲状腺的自身免疫性疾病中，包括广泛存在的桥本病。属于缺硒群体的患者可能特别受益，血浆中硒浓度检测缺乏的人也同样。然后，应该考虑这种方法的成本效益，以及这种研究纳入诊断算法中的可能性。但是，应当考虑硒狭窄的治疗参数，以及急性和慢性过量使用的相关风险，特别是二型糖尿病发展风险的增加。考虑到孕期对硒的需求增加，孕妇中补硒可获得的益处也要考虑，还应当类似碘一样（150）确定适当的推荐量。考虑临床上可衡量的益处，目前六个月疗程的200ug硒补充被推荐用于轻度的短期甲状腺眼病中。

表I.关于硒与甲状腺癌关系的重要临床试验简述

临床试验	试验对象	试验类型和时长	分组干预情况	主要评价指标	主要结果
Glattre et al. Int J Epidemiol    (1989) [103]	共计172位患者（124位女性和48男性）	横断面研究	对照组（n=129） 甲状腺癌试验组（n=43）	血清硒浓度的差异，及它与甲状腺癌风险的关系。	甲状腺癌患者硒浓度更低。 甲状腺癌与硒浓度的相对风险度（RR）： RR=1（≥1.65umol/L） RR=6.1（1.26-1.65umol/L） RR=7.7（≥1.25umol/L）
Kucharzewski et al.  Biol Trace Elem Res (2002)  [104]	共计87例（85位女性和2位男性）	横断面研究	良性甲状腺疾病女性患者组（41位结节性甲状腺肿，18位Graves病，7位CAT）甲状腺癌患者组21位（19女2男）	血清和甲状腺组织的硒浓度差异。	组别间血清硒浓度无显著性差异。 甲状腺癌患者的甲状腺组织硒浓度显著更低。
Moncayo et al. BMC Endocr Disord (2008)  [105]	1401位患良性甲状腺疾病或甲状腺癌患者（1186位成人和215位儿童）	横断面研究	对照组（n-687） 良性甲状腺疾病组（n=550，465成人和85儿童） 甲状腺癌组（n=164），42位滤泡状，73位乳头状和3位间变性	血清硒浓度的差异，以及它与其他测量参数间的相关性评价。	硒浓度在以下情况下显著更低： 1.与对照组相比，甲状腺疾病患者群体。 2.亚急性和隐形甲状腺炎亚组。 3.滤泡状和乳头状癌患者组 硒浓度与患者年龄、性别、BMI、甲状腺核素和超声成像、激素浓度及抗甲状腺抗原抗体均无显著性关联。
PrzybylikMazurek et al. Biol Trace Elem Res (2011)  [106]	患CAT、滤泡状和乳头状甲状腺癌女性	横断面研究	对照组（n=20） CAT女性组（n=17） 乳头状甲状腺癌患者（n=2517） 滤泡状甲状腺癌患者（n=13）	血清中微量元素浓度的差别，其中包括硒和谷胱甘肽过氧化物酶（PG）3	没有发现硒和PG3在组别间显著性差别。
Jonklaas et al. Thyroid           （2013）[107]	65位符合甲状腺切除术手术条件的患者（46位女性和19位男性）	横断面研究	有资格进行甲状腺肿大手术患者组（n=17） 有资格进行甲状腺癌手术组（n=48，按组织病理学诊断：乳头状癌35例，滤泡状变异9例，滤泡状癌4例）	对比评估术前血清硒和维生素D3浓度，及它们与疾病严重性分期的关联	1.组之间没有浓度的显著性差异 2.硒浓度与癌症分期之间存在显著性负相关。
O`Grady et al. PLoS One       （2013）[108]	566398位患者符合NIH-AARP研究（国家卫生研究院-美国退休者协会）	前瞻性研究（发起于1995年）	在研究对象中，592例被确诊为癌症（257男和335女）：406例诊断为乳头状癌（164男和242女），113例诊断为滤泡状癌（57男和56女）	评估硒及其他微量元素和维生素的摄入量与甲状腺癌发生率之间的关联性。	低硒摄入量五分位与甲状腺癌发病率增加之间没有发现显著性关联。
Shen et al. Biol Trace Elem Res (2015)  [109]	来自8个临床研究数据的荟萃分析。患者总数是1291位。	荟萃分析	按以下群体进行数据荟萃分析：挪威人、澳大利亚人和波兰人	血清中硒、铜、镁的浓度差异	1.甲状腺癌患者血清镁和硒浓度显著更低，铜浓度显著更高。 2.亚组分析确认了挪威人和澳大利亚人中硒浓度更低，但是不包括波兰人。
Baltaci et al. Biol Trace Elem Res (2016)  [110]	性别不限的50位患者（其中30位通过组织病理学被诊断为乳头状甲状腺癌）	横断面研究	术后诊断为甲状腺癌的女性（n=15） 术后诊断为甲状腺癌的男性（n=15） 女性男性组织病理学评价均为良性病变	比较手术前、手术后、术后15天时血清中硒和锌的浓度，以及术后甲状腺组织浓度。	1.组1和组2种术前和术后锌、硒浓度，相比于对照组，在血清中显著更低和在甲状腺组织中显著更高。 2.手术15天后，所有组都未观察到显著差异。
Chung et al. Biol Trace Elem Res (2016)  [111]	适合做甲状腺切除术的92位韩国女性	横断面研究	92例女性，适合做甲状腺切除术的，和术后组织病理学确诊为乳头状甲状腺癌的患者	评估术后材料中钙、锌、硒的浓度/含量，以及它们与甲状腺癌进展阶段的相关性	依照TNM分期，钙、硒、锌的浓度在III和IV期中显著升高。

*CAT-慢性自身免疫性甲状腺炎
 
 
 
表II.关于硒与良性甲状腺疾病关系的重要临床试验简述

临床试验	试验对象	试验类型和时长	分组干预情况	主要评价指标	主要结果
Gartner et al. JCEM          (2002) [127]	70位女性CAT患者	3个月；RCS	L-T4+200ug/天亚硒酸钠（n=36） L-T4+安慰剂（n=34） 血清硒初始浓度：0.87-0.91umol/L	TSH、fT3、fT4浓度，aTPO、aTG水平，甲状腺超声扫描，患者康复程度	1.试验组aTPO显著降低，对照组无差异。 2.试验组aTG浓度无显著差异，对照组显著下降。 3.试验组中很多患者aTPO和aTG浓度、甲状腺回声反射恢复正常，患者康复程度改善。
Gartner et al. Biofactors (2003) [128]	47位女性CAT患者（来自JCEM2002的早期研究）	6个月；NRCS	组1：先前接受补硒→继续（Se-Se）（n=13） 组2：先前接受补硒→安慰剂（Se-0）:（n=9） 组3：安慰剂→200ug/天亚硒酸钠（0-Se）:（n=14） 组4：安慰剂→安慰剂（0-0）:（n=11）	TSH、fT3、fT4浓度 aTPO、aTG水平 甲状腺超声成像	1.组1和组3的aTPO浓度显著降低 2.组2种aTPO浓度增加，组4中无任何显著变化 3.aTG浓度没有任何显著性变化 4.组4中3位患者和组2中2位患者的TSH高于正常水平，尽管继续服用L-甲状腺素 5.组1中3位和组3中2位患者的aTPO和aTG降到40IU/mL，甲状腺回声恢复正常。
Duntas et al.      Eur J Endocrinol  (2003) [129]	65位女性CAT患者	6个月；RCS	aTPO＞100U/L并有亚临床甲状腺减退的65位患者（56女和9男）： L-T4+200ug硒代蛋氨酸（n=34） L-T4+安慰剂（n=31） 初始血清硒平均浓度为75ug/L	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG水平 血清硒浓度	1.两组中aTPO浓度均显著降低 2.组间没有显著性差异 3.未发现aTG浓度的变化 4.TSH、fT3和fT4在正常范围内，无变化
Turker et al.         J Endocrinol    (2006) [130]	88位女性CAT患者	9个月；RCS	L-T4+200ug硒代蛋氨酸（n=48） 部分患者三个月后剂量减至100ug 空白组 血清硒初始浓度未检测。	TSH、fT3、fT4水平 aTPO、aTG浓度	1.每天200ug硒时，抗体浓度降低 2.200ug剂量似乎优于100ug剂量 3.TSH、fT3和fT4均正常无变化。
Mazokopakis et al. Thyroid        (2007) [131]	80位女性CAT患者	12个月；NRCS	前6个月200ug硒代蛋氨酸，后6个月： 继续补充（n=40） 安慰剂（n=40） 初始血清硒浓度未检测。	TSH、fT3、fT4浓度 aTPO、aTG水平	1.aTPO浓度在第一阶段显著降低，在随后继续补充组中进一步降低 2.安慰剂组aTPO浓度显著增加 3.aTG浓度无相关变化 4.TSH、fT3和fT4在正常范围内，无变化。
Negro et al.     JCEM          (2007) [122]	甲状腺机能正常孕妇：aTPO浓度169位偏高，85位偏低	从怀孕第12周开始到生育后12个月，RCS	200ug硒代蛋氨酸（n=85） 安慰剂（n=84） 低aTPO对照组（n=85） 初始血清硒浓度为78.8ug/L	TSH、fT4、aTPO水平 血清硒浓度 甲状腺超声成像	1.产后甲状腺炎和永久甲状腺功能减退在补硒组发生率低 2.补硒组超声成像无变化。最后阶段对照组超声成像相比于怀孕初期显著恶化。
Karanikas et al. Thyroid        (2008) [132]	36位女性CAT患者	3个月；RCS	L-T4+200ug亚硒酸钠（n=18） L-T4+安慰剂（n=18） 初始血清硒平均浓度为75ug/L	甲状腺激素和aTPO 患者康复情况 淋巴细胞因子水平 血清硒浓度	1.根据实验室检测结果，组之间无显著性差异 2.补硒组的患者更多反馈康复改善情况。TSH、fT3和fT4正常无显著变化。
Combs et al.      Am J Clin Nutr   (2009) [98]	28位健康者（13位男性）	28个月；NRCS	所有患者连续每天服用200ug硒代蛋氨酸共28个月 初始血清硒浓度女性为1.64umol/L,男性为1.78umol/L	TSH、T3、T4 血清硒浓度	T3浓度每年显著增加5%，TSH和T4无变化。
Bonfg et al.   Scientifc World Journal (2010) [133]	49位新诊断CAT和甲状腺功能减退的儿童，平均年龄12.2±2.2岁（33个女童）	12个月；RCS	组1：L-T4（14女和4男） 组2：L-T4+100ug亚硒酸钠（9女和4男） 组3：L-T4+200ug亚硒酸钠（10女和8男） 初始血清硒浓度未检测	TSH、fT3、fT4浓度 aTPO、aTG水平	1.所有组的aTPO浓度在试验开始时和治疗12个月后都是相一致的 2.12个月后aTG浓度在组1和组3中显著性降低
Nacamulli et al.    Clin Endocrinol (Oxf) (2010) [134]	76位患者（包括65女）患有CAT、甲减或亚临床甲减	12个月；RCS	安慰剂（25女和5男） 80ug亚硒酸钠6个月（40女和6男） 初始血清硒浓度未检测	TSH、fT4浓度 aTPO、aTG水平 甲状腺超声成像	1.TSH或fT4水平在组内或组间无显著变化 2.组2的aTPO和aTG水平在12个月后显著下降 3.两组中6个月后回声均有显著性降低，12个月后对照组进一步降低
Krysiak i Okopien  JCEM          (2011) [135]	170位患有CAT的甲状腺机能正常女性和41位健康人	6个月；RCS	新诊断的未治疗女性CAT患者： L-T4（n=42） 200ug硒代蛋氨酸（n=43） L-T4+200ug硒代蛋氨酸（n=43） 安慰剂（n=42） 初始血清硒浓度未测量（波兰该地区为57.5ug/L）	aTPO浓度 淋巴细胞和单核细胞因子水平 急性期指标浓度	在联合治疗组中aTPO、hsCRP和分泌性细胞因子浓度降低最多
Onal et al.          J Pediatr Endocrinol Metab (2012) [136]	23位新诊断CAT的甲状腺机能正常的儿童，平均年龄12.3±2.4岁（16个女童和7个男童）	3个月；NRCS	所有试验参与者接受每天50ug硒代蛋氨酸连续3个月 初始血清硒浓度未测量	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG浓度 血清硒浓度 甲状腺超声成像	1.aTPO、aTG浓度及甲状腺回声无变化 2.在35%的患者中，甲状腺尺寸缩小≥30%
Anastasilakis et al.  Int J Clin Pract   (2012) [137]	86位患CAT患者（包含33男）	6个月；近似RCS	200ug硒代蛋氨酸3个月（n=15） 200ug硒代蛋氨酸6个月（n=46） 安慰剂（n=25） 初始血清硒浓度为83ug/L	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG浓度 血清硒浓度 甲状腺超声成像 甲状腺针管穿刺活检涂片淋巴细胞数（18位患者亚组）	1. 补硒组aTPO浓度和组织活检淋巴细胞数无显著改变 2.补硒组aTG浓度在3和6个月后显著降低 3.TSH、fT3和fT4无显著性改变
Deng et al.    Chinese Gen Practice (2013) [138]	94位患CAT患者（81女和13男）	6个月；RCS	200ug硒（n=48，包括7男） 安慰剂（n=46，包括6男） 初始血清硒浓度未测量	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG浓度 甲状腺超声成像	与对照组相比：抗体水平降低、甲状腺肿大变小，病灶改变更小
Zhang et al.   Medical Innov. Of China (2013) [139]	66位患CAT患者（61女和5男）	3个月；RCS	L-T4+200ug富硒酵母（n=46，包括4男） L-T4+安慰剂（n=20，包含1男） 初始血清硒浓度未测量	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG浓度	aTPO浓度在两组中均显著下降，但组间无差异。 aTG浓度无改变。
Eskes et al.       Clin Endocrinol (Oxf) (2014) [140]	61位患CAT女性，未进行L-T4治疗，甲状腺机能正常	9个月；RCS	200ug亚硒酸钠6个月（n=30） 安慰剂6个月（n=31） 初始血清硒浓度为72.9-74.7ug/L	TSH、fT4、aTPO浓度 血清硒和SPP1浓度 生活质量	组内和组间TSH、fT4和aTPO均无显著性变化 组间患者生活质量无差异
Calissendorff et al.  Eur Thyroid J    (2015) [141]	38位患Graves病患者（31女）	9个月；RCS	30mg甲流咪唑+100ugL-T4+200ug硒代蛋氨酸（15女和4男） 30mg甲流咪唑+100ugL-T4（16女和3男） 血清SPP浓度测定为47-49.5ng/mL	TSH、fT3、fT4、aTSHR、aTPO浓度 血清SPP浓度 康复试验（抑郁和焦虑指数）	补硒组： 18和36周后fT4值显著降低，18周后TSH更高 抑郁指数与fT3呈负相关，抑郁指数与TSH呈正相关。 aTPO、aTSHR浓度及康复率在组间都无显著性差异。
Pilli i wsp.        Eur Thyroid J    (2015) [142]	60位患CAT女性，未进行L-T4治疗，甲状腺机能正常	12个月；RCS	安慰剂（n=20） 80ug硒代蛋氨酸（n=20） 160ug硒代蛋氨酸（n=20） 初始血清硒浓度为81.8ug/L	TSH、fT3、fT4、aTPO、aTG浓度 血清硒浓度 甲状腺超声成像 选定细胞因子和趋化因子浓度 生活质量	1.aTPO浓度在补硒组无显著变化 2.补硒160ug组及安慰剂组12个月后aTG浓度显著下降 3.组内和组间甲状腺超声图像和生活质量都没有显著变化 4.CXCL-9和10趋化因子浓度补硒后6和12个月都下降，对照组无变化。
Farias et al.         J Endocrinol Invest (2015) [143]	55位患CAT患者（50女和5男）	6个月；RCS	200ug硒代蛋氨酸3个月（26女和2男） 安慰剂3个月（24女和3男） 初始血清硒浓度未测量	血清硒和GP1浓度 aTPO浓度 甲状腺超声成像	aTPO浓度6个月后显著降低，安慰剂组未观察到相似变化。
Wang et al.     Horm Metab Res. (2016) [144]	41位患复发性Graves病患者（34女和7男）	6个月+后续跟进；RCS或近似RCS	甲流咪唑（18女和2男） 甲流咪唑+200ug亚硒酸钠（16女和5男） 初始血清硒浓度未测量	TSH、fT3、fT4、aTSHR浓度 缓解百分比	加硒组中： 治疗两个月后fT3和fT4浓度显著降低，TSH显著升高 六个月治疗期后aTSHR水平显著升高 六个月后aTSHR正常化百分比显著升高（19% vs 0%） 补硒组缓解率显著更高。

*CAT-慢性自身免疫性甲状腺炎;RCS-随机临床试验；NRCS-非随机临床试验--开放；GP1-谷胱甘肽过氧化物酶1；SPP-硒蛋白P