电话: 400-113-6988
邮箱: dongfangxicao@163.com
地址: 深圳市南山区粤海街道高新中三道9号环球数码大厦19楼

↓ 微信扫码识别关注我们 ↓

Science:突破!中国学者发现抑郁症全新靶点药物,2小时快速起效且无副作用

发表于:2022-11-03   作者:超级管理员   来源:生物探索   点击量:782

导语:近日,我国科学家发现了一种小分子化合物ZZL-7,2小时快速起效产生抗抑郁作用,且无不良副作用。这种化合物或类似的试剂可以作为一种新的、快速作用的抑郁症(Major Depressive Disorder,MDD)疗法。

抑郁症是一种常见的精神疾病,其发病率逐年增高,易出现自杀等严重后果。“单胺假说”是现今主流抗抑郁药物的理论基础,而此类药物的共同缺点是延迟起效,经典抗抑郁药物氟西汀需要2-4周才开始显现疗效,严重阻碍了重症抑郁患者急性期的治疗,且此类药物还存在效率低、疗效不稳定,部分患者甚至会出现加重症状等问题。

早期的抗抑郁药物单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase, MAO)通过抑制突触间隙中单胺类神经递质的降解,三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressant,TCA)抑制单胺类神经递质自突触间隙的再摄取,从而提高突触间隙中单胺类神经递质的浓度产生抗抑郁作用。据此Sehildkraut JJ首先提出情感障碍的儿茶酚胺假说,认为抑郁症的发生与脑内儿茶酚胺尤其是NE(Norepinephrine,NE)的缺乏有关。此后Coppen A发现5一HT功能异常与情绪低落和自杀行为有关,加上其后有关抑郁症患者的5一HT功能研究方面的发现,提出了抑郁症的5一HT假说。近年来对抑郁症单胺类递质和相应受体研究的进展,对抑郁症的发病机制尤其是药物的开发有重要意义。

近日,南京医科大学周其冈等研究人员合作通过解除DRN中SERT与nNOS的关联来设计快速起效的抗抑郁药。10月28日在Science上发表了题为“基于大脑中缝背核SERT-nNOS蛋白偶联靶点设计快速抗抑郁药”(Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN)的这项论文成果(图1)。

640.png

图1 研究成果(图源:Science)

研究人员设计的这种快速起效的抗抑郁药,通过破坏中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)中5-羟色胺转运体(serotonin transporter ,SERT)和神经元一氧化氮合成酶( neuronal nitric oxide synthase,nNOS)之间的相互作用而发挥作用。在DRN中SERT-nNOS相互作用的增强引起了类似抑郁症的表型,并解释了CMS(Chronic unpredictable mild stress)引起的抑郁行为,SERT会延迟起效甚至加重抑郁。破坏酶耦联靶点(SERT-nNOS)的相互作用,能不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏,通过增强前脑回路中的5-羟色胺信号产生快速的抗抑郁效果(图2)。

640.png

图2 将SERT与nNOS 解离来设计速效抗抑郁药(图源:Science)

中缝背核(dorsal raphe nucleus,DRN)是大脑中5-羟色胺的主要来源。它投射到大脑皮层和边缘系统,在调节抑郁情绪中起着重要作用。在生理条件下,DRN中躯体树突细胞5-HT1ARautos的激活会抑制血清素能神经元的神经放电,导致皮层、HPC和大脑其他部位5- HT释放减少。在抑郁状态下,DRN 5-HT1ARautos高度活跃,导致5-HT神经元放电频率降低,突触间隙内5-HT水平降低,突触后5-HT1ARheters失活。SERT抑制剂同时激活生长树突5-HT1ARauto和突触后5-HT1ARheters。5-HT1ARautos的脱敏在治疗后数周内打破了5-HT1ARautos和5-HT1ARheters之间的平衡,并通过突触后5-HT1ARheters诱导抗抑郁作用,这表明DRN5-HT/5-HT1ARauto信号通路增强是SERT抑制剂延迟起效的主要原因。

这一全新快速抗抑郁靶点的发现,对抑郁症经典假说“单胺假说”具有革新意义。研究不仅为抑郁症经典理论“单胺假说”带来了新见解,还开发了一种可快速起效的抑郁症候选药物。研究团队合成了一种快速起效抗抑郁先导化合物“ZZL-7”,研究表明ZZL-7在注射2小时后即可发挥抗抑郁作用,且无氯胺酮等其他快速抗抑郁药品的毒副作用,适合广泛应用。并且有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-羟色胺自身受体脱敏的缺陷,有望成为全新一代抗抑郁药物的候选药物。

这项研究克服了第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷,发现了快速起效抗抑郁药物靶点,并更新了单胺假说中。周其冈教授表示:“未来我们将以ZZL-7为母核结构,合成大量化合物,进行构效关系分析,从而筛选出活性更高、成药性好的化合物,开展临床前药学研究。”

Science对该成果给予高度评价,列为“亮点工作(Highlight)”;国际同行和媒体也对该研究高度评价,认为这是继“单胺假说”提出近60年来,经典抗抑郁药氟西汀被发现50年来,抗抑郁药物研究取得的重大理论突破。

参考资料:

[1]Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science. 2022 Oct 28;378(6618):390-398. doi: 10.1126/science.abo3566. Epub 2022 Oct 27. PMID: 36302033.

[2]https://xiaoban.njmu.edu.cn/2022/1028/c5264a227609/page.htm

[3]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566

[4]https://mp.weixin.qq.com/s/1Pzoo4Rpi5e6tpPT_66LNA

本文转载自“生物探索”,如有侵权,请联系我们删除。

地址:深圳市南山区粤海街道高新中三道9号环球数码大厦19楼
电话:400-113-6988
E-mail:dongfangxicao@163.com