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Cell重磅综述:衰老的十二大特征

发表于:2023-05-10   作者:超级管理员   来源:课题指南针   点击量:8674


衰老(Aging)的特征是生理完整性(physiological integrity)的渐进性丧失,导致功能受损和死亡风险增加。这种衰退是癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等主要人类疾病的主要危险因素。

2013年发表在Cell期刊杂志的一篇综述:The Hallmarks of Aging,列举了代表不同生物体衰老的9个共同特征,特别强调了哺乳动物的衰老。这些特征/标志包括:基因组不稳定性(genomic instability)、端粒损耗(telomere attrition)、表观遗传学改变(epigenetic alterations)、蛋白质稳态丧失(loss of proteostasis)、营养感应失调(deregulated nutrient-sensing)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)、细胞衰老(cellular senescence)、干细胞耗竭(stem cell exhaustion)和细胞间通讯改变(altered intercellular communication)。

自2013年《Cell》杂志发表衰老标志的第一版以来,关于这一主题的文章已经发表了近30万篇。因此,2022年12月,Cell期刊杂志发表了题为:Hallmarks of aging: An expanding universe 的综述论文,该综述更新衰老的标志,有助于进一步了解衰老过程及探寻衰老干预治疗策略。

衰老的标志应满足以下三个标准

(1)它们应为与年龄相关的表现

(2)可通过实验加重它们来加速衰老,

(3)可通过对它们进行治疗干预来减速、停止或逆转衰老。

最新的衰老共同特征有12个,包括基因组不稳定性(genomic instability)、端粒损耗(telomere attrition)、表观遗传学改变(epigenetic alterations)、蛋白质稳态丧失(loss of proteostasis)、大自噬失能(disabled macroautophagy)(新增)、营养感应失调(deregulated nutrient-sensing)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)、细胞衰老(cellular senescence)、干细胞耗竭(stem cell exhaustion)、细胞间通讯改变(altered intercellular communication)、慢性炎症(chronic inflammation)(新增)和生态失调(dysbiosis)(新增)。

这些特征之间是相互作用的,而不是彼此独立。

接下来,我们一起来看各个衰老特征的要点有哪些?着重看下新增的3个衰老特征!

1、基因组不稳定性(Genomic instability)

基因组的完整性和稳定性,受到外源性和内源性因素的威胁。外源性因素,如化学因素、物理因素和生物因素。内源性因素,如DNA复制错误、染色体分离缺陷、氧化以及自发水解反应。上述因素引起的遗传损伤是高度多样化的,包括点突变、缺失、易位、端粒缩短、单链和双链断裂、染色体重排、核结构缺陷以及病毒或转座子整合引起的基因破坏。涉及核DNA(nDNA)和线粒体DNA(mtDNA)的损伤以及染色体结构和稳定性。所有这些分子的改变和由此产生的基因组嵌合都有可能导致衰老的发生。因此,生物体已经进化出一系列复杂的DNA修复和维持机制网络,然而,这些DNA修复网络随着年龄的增长而逐渐丧失功能,加剧了基因组损伤的积累和细胞质中DNA的异位积累。此外,基因组稳定性系统还包括维持端粒(Telomere)适当长度和功能的特殊机制(这是一个单独标志的主题,见下文)

2、端粒损耗(Telomere attrition)

端粒损耗会导致衰老和与年龄相关的疾病的发生。病理性端粒功能紊乱会加速衰老。正常衰老过程中,也伴随着端粒损耗,因大多数哺乳动物体细胞不表达端粒酶,这导致染色体末端(端粒)保护序列进行性和累积性的丧失,导致基因组不稳定性。

3、表观遗传学改变(epigenetic alterations)

表观遗传学改变包括DNA甲基化模式改变、组蛋白修饰,染色质重塑,非编码RNA(ncRNA)的功能失调。

4、蛋白质稳态丧失(loss of proteostasis)

衰老与衰老相关的疾病,如肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病、帕金森病和白内障,与蛋白质稳态或蛋白酶稳态受损相关,导致错误折叠、氧化、糖化或泛素化的蛋白质积累,这些蛋白质常形成聚集物,形成细胞内包涵体或细胞外淀粉样斑块。由于错误翻译、错误折叠或不完整的蛋白质产量增加,细胞内的蛋白质稳态可能被破坏。当质量控制等机制失效时,蛋白稳态网络也会崩溃。

5、大自噬失能(disabled macroautophagy)(新增)

(示意图见上图)大自噬(我们将其称为“自噬”)涉及胞质物质被隔离在双膜囊(即自噬体)中,之后与溶酶体融合以消化管腔内容物。因此,自噬不仅参与蛋白质稳态,还影响非蛋白性大分子(如异位的细胞质DNA、脂质囊泡和糖原)和整个细胞器(包括被“线粒体自噬”(mitophagy)靶向的功能障碍的线粒体,以及导致“溶血自噬”(lysophagy)、“网状自噬”(reticulophagy)或“噬体自噬”(pexophagy)的其他细胞器),以及入侵的病原体(“xenophagy”)。与年龄相关的自噬下降是细胞器更新减少的最重要机制之一,因此有理由将其作为衰老的新标志进行讨论。需要注意的是,参与自噬过程的基因和蛋白也参与了替代降解过程。强有力的证据表明自噬核心过程与衰老相关

自噬抑制加速衰老

在人类中,自噬相关基因(如ATG5、ATG7和BECN1)的表达随着年龄的增长而下降。与年龄匹配的对照组相比,长寿父母的后代分离出的165个CD4+ T淋巴细胞显示出增强的自噬活性。在来自老龄供者的循环B和T淋巴细胞中,自噬减少伴随着促自噬的代谢物亚精胺的减少。类似地,在啮齿类动物中,一些器官的自噬呈进行性恶化,这支持自噬通量(流)随着年龄的增长而减弱的观点。自噬流的减少可能参与了蛋白质聚集物的积累和功能障碍的细胞器、病原体清除的减少和炎症的增强,因为自噬消除了参与炎症小体及其上游触发因素的蛋白质自噬的遗传抑制加速了模式生物的衰老过程。这一过程是部分可逆的,正如在小鼠中证明的那样,ATG5被多西环素诱导的shRNA下调。ATG5敲低导致多器官系统的过早变性和衰老,导致过早死亡。停用多西环素后,自噬恢复伴随着全身炎症减轻和节段性衰老减轻。值得注意的是,在这个模型中,自噬的一过性抑制之后,恶性肿瘤的发病率显著增加。因此,自噬显然是一种肿瘤抑制机制,可能涉及细胞自主过程和癌症免疫监视。在患者中,调节或执行自噬的基因的失活突变与一系列心血管、感染性、神经退行性疾病、代谢、肌肉骨骼、眼部和肺部疾病有因果关系,其中许多疾病在组织病理和功能水平上类似于早衰

自噬刺激减缓衰老

有充分证据表明,刺激自噬流可延长模式生物的健康寿命和寿命。例如,仅在肠道细胞中增加自噬可延长果蝇的寿命。在小鼠中,在广泛表达的启动子控制下,ATG5的转基因过表达足以延长寿命,并改善代谢健康和运动功能。此外,敲入Beclin 1 (Becn1 F121A/F121A)以减少Bcl-2对其的抑制作用可导致自噬流增加和寿命延长。这一效应与年龄相关的病理和自发性肿瘤发生减少及神经发生增加相关。小鼠口服补充亚精胺可诱导多个器官发生自噬,并延长寿命达25%,同时伴有心脏衰老减轻。后一种作用在心肌细胞特异性敲除ATG7后丧失,提示其依赖于自噬。从机制上讲,亚精胺的促自噬作用与乙酰转移酶EP300的抑制(导致数种核心自噬蛋白的乙酰化降低)或eIF5A的前体化(eIF5A对自噬转录因子TFEB的合成至关重要)相关。在这些因素中,EP300是延长长寿药物去甲二氢愈创木酸和水杨酸的靶点。用C646对EP300进行药理抑制可模拟亚精胺对自噬和癌症免疫监视的刺激作用。当在亚精胺的存在下培养来自老年人类供者的循环B淋巴细胞或CD8+T细胞时,细胞恢复幼年水平的TFEB和eIF5A,同时自噬流恢复正常。此外,在果蝇中,由于Deoxyhypusine synthase的杂合突变或敲低而导致的Deoxyhypusine synthase缺失会使补充亚精胺所带来的寿命延长失效。小鼠T细胞中的Deoxyhypusine synthase缺乏会触发严重的肠道炎症,并伴有表观遗传重塑和三羧酸循环的重新连接,而亚精胺治疗野生型小鼠可预防结肠炎和结肠癌发生。因此,EP300抑制和eIF5A hypusination(羟腐胺赖氨酸作用)似乎是解释亚精胺体内效应的合理靶点。诱导线粒体自噬并对小鼠健康寿命产生积极影响的药物包括NAD+前体(如烟酰胺、烟酰胺单核苷酸和烟酰胺核苷)和尿石素A。临床试验已经证明,NAD+前体在化学预防非黑色素瘤皮肤癌、逆转糖尿病前期女性的胰岛素抵抗和减轻帕金森病患者的神经炎症方面具有疗效。此外,一项3期试验已经揭示了尿石素A改善肌力和降低c反应蛋白(CRP)的能力。

6、营养感应失调(deregulated nutrient-sensing)

营养感应网络在进化中高度保守。此过程涉及生长激素(GH),胰岛素/胰岛素生长因子-1(IGF1)及其受体,PI3K-AKT和Ras-MEK-ERK通路,以及转录因子等。雷帕霉素复合体-1 (MTORC1) 机制靶标对营养物质,包括葡萄糖和氨基酸,以及应激源,如缺氧和低能量,作出反应,以调节许多蛋白的活性,包括转录因子,如SREBP和TFEB。营养感应网络是细胞活动的核心调节因素,包括自噬、mRNA和核糖体生物发生、蛋白质合成、葡萄糖、核苷酸和脂质代谢、线粒体生物发生和蛋白酶体活性。

7、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)

随着年龄的增长,由于多种相互缠绕的机制(包括mtDNA突变的累积、导致呼吸链复合物不稳定的蛋白酶稳态缺陷、细胞器周转减少和线粒体动力学变化),导致线粒体功能障碍。进而增强了ROS的产生,并可能触发线粒体膜的高度通透,从而导致炎症细胞死亡。

8、细胞衰老(cellular senescence)

细胞衰老是由急性或慢性损伤引起的反应。在人类中,衰老细胞以不同的速度在多种炎症中累积,尽管所有类型的细胞在衰老过程中都会经历衰老,这一过程至少部分是由随着衰老而缩短的端粒触发的。关于细胞衰老在衰老过程中所起的因果作用,最令人信服的证据是,通过遗传或药物途径持续消除衰老细胞可延长自然衰老小鼠的健康和寿命

9、干细胞耗竭(stem cell exhaustion)

衰老与稳定状态下组织更新减少有关,也与损伤后组织修复受损有关。每个器官有自己的更新和修复策略。组织修复需要一个经过修饰的微环境,通过分泌细胞因子(部分是由于衰老相关的分泌反应)、生长因子和细胞外基质(ECM)调节剂来促进不同组织部位细胞的去分化(de-differentiation)和可塑性(plasticity)。这些损伤诱导的可塑性细胞可能获得多能祖细胞功能,即“细胞重编程”。干细胞耗竭是由于组织修复所需的细胞可塑性丧失。因此,干细胞耗竭是衰老的标志之一。

10、细胞间通讯改变(altered intercellular communication)

衰老与细胞间通讯的进行性改变相关,损害了稳态和激素调节。衰老涉及神经、神经内分泌和激素信号通路的缺陷。现有研究多探究促衰老的血源性因素,抗衰老血源性因子,远程和近程通信系统以及细胞外基质(ECM)方面。

11、慢性炎症(chronic inflammation)(新增)

慢性炎症在衰老过程中增加。相应地,循环中炎性细胞因子和生物标志物(如CRP)的浓度随着年龄的增长而增加。血浆中升高的IL-6水平是老年人群全因死亡率的预测性生物标志物。另外,与炎症增强相关的是免疫功能下降。

炎症和其他衰老特征之间的联系:炎症的发生源于衰老其他特征的多种紊乱的结果。例如,炎症尤其是当自噬无效,因此无法拦截异位DNA时,它会刺激促炎DNA传感器。基因组不稳定性有利于潜在不确定的克隆性造血(CHIP),而通常具有促炎表型的髓系细胞扩增,从而驱动心血管衰老等。

事实上,对炎症和免疫系统的特定操作可以加速或减缓不同器官系统的衰老过程。例如,干预TNF-α、IFN-α、前列腺素E的产生和信号、NLRP3和IL1β。因此,慢性炎症(chronic inflammation)是衰老的标志之一。

12、生态失调(dysbiosis)(新增)

近年来,肠道菌群已成为多种生理过程的关键因素。不仅涉及到如营养物质的消化和吸收、对病原体的保护以及产生维生素、氨基酸衍生物、次级胆汁酸和短链脂肪酸(SCFAs)等必需代谢产物。肠道菌群还向外周和中枢神经系统以及其他远处器官发出信号,从而对宿主整体健康的维持产生强烈影响。然而,随着年龄的增长,肠道菌群群落的结构和活性逐渐发生变化,导致生态多样性的普遍下降,有益菌群下降、有害菌群升高,胆汁酸和短链脂肪酸(SCFAs)含量下降(Mechanisms)。生态失调导致了与衰老相关的多种病理状态,如肥胖、糖尿病、癌症、CVD发病风险、神经系统疾病以及炎症。现有的代谢组学、粪便菌群移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)研究等结果强调了衰老和生态失调之间的因果关系,并提示通过恢复年轻微生态的干预措施可能延长健康寿命。

12个衰老标志与8个健康标志的整合

作者整合了12个衰老标志与8个健康标志(hallmarks of health)。即存在8个生物组织的层次(Strata of organismal organization)及8个健康标志(Eroding hallmarks of health)。8个生物组织的层次:(1)生物体级别(Meta-organism),对应于,生态失调;(2)系统电路(Systemic circuitries),对应于,细胞间通讯改变;(3)器官系统(Organ systems),对应于,营养感应失调;(4)器官(Organs)级别,对应于,慢性炎症;(5)超细胞单元(Supracellular units),对应于,干细胞耗竭;(6)细胞(Cells)级别,对应于,细胞衰老;(7)细胞器(Organelles),对应于,大自噬失能和线粒体功能障碍;(8)分子(Molecules)级别,包括端粒损耗、基因组不稳定性、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失。8个健康标志包括:空间划分的组织特征(spatial compartmentalization):(1)屏障的完整性(integrity of barriers)、(2)局部扰动的遏制(containment of local perturbations);随着时间的推移维持体内平衡 (maintenance of homeostasis over time):(3)循环和周转(recycling and turnover),(4)电路集成(integration of circuitries)和(5)节奏振荡(rhythmic oscillations);以及一系列对扰动的反应(Responses to stress):(6)体内平衡恢复(homeostatic resilience,),(7)毒物适应性的调节(Hormetic Regulation),(8)修复和再生(repair and regeneration)。

总之,12个衰老标志之间具有很强的相关性。例如,基因组不稳定(包括端粒缩短引起的不稳定)交叉影响了表观遗传改变(例如,通过TET2等表观遗传修饰因子的失活突变)、蛋白质稳态丧失(例如,由于产生突变的、错误折叠的蛋白质)、失能的大自噬(例如,通过自噬清除多余中心体、核外染色质和细胞质DNA的能力)、营养感应失调(例如,因为SIRT6是NAD +传感器,参与DNA修复,但也对营养缺乏做出反应)、线粒体功能障碍(例如,由于mtDNA突变)、细胞衰老(例如,由于DNA损伤触发衰老)、细胞间通讯改变(例如,通过阻碍通讯通路的激活)、慢性炎症(例如,由于CHIP和DNA泄漏到细胞质中导致炎症)和生态失调(例如,因为肠道细胞的突变有利于生态失调,而特定的微生物蛋白和代谢物起到诱变剂的作用)。即使不是所有的衰老特征,也可以列出大多数类似的功能关系,说明它们之间强大的相互联系。这些特征之间是相互作用的,而不是彼此独立。

参考文献:

[1] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2022 Dec 26:S0092-8674(22)01377-0. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub ahead of print. PMID: 36599349.

[2] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. PMID: 23746838; PMCID: PMC3836174.

[3] López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. 2021 Jan 7;184(1):33-63. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034. Epub 2020 Dec 18. Erratum in: Cell. 2021 Apr 1;184(7):1929-1939. PMID: 33340459.

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