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低成本化学预防：通过富含萝卜硫素的食物靶向调控
发表于：2019-02-14 作者：admin 来源：本站 点击量：3591
摘要：因为具有高效、安全、耐受性好、可行性高以及低成本等特点，富含生物活性植物化合物的食物在癌症化学预防策略中越来越被关注。萝卜硫素是一种天然的植物活性成分，主要存在于十字花科类的蔬菜中，例如西兰花。萝卜硫素被发现是一种很有希望的化学预防药物，因为它不仅可以预防多种癌症，例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、皮肤癌、肺癌、胃癌和食管癌，也能预防心血管疾病、神经退化性疾病以及糖尿病等疾病。临床前研究证明西兰花中具有癌症预防功能的主要成分是萝卜硫素，而在临床试验中主要使用的是西兰花芽苗，因为它富含萝卜硫素或其生物合成前体萝卜硫苷。大量的关于萝卜硫素（利用纯萝卜硫素化合物或富含萝卜硫素的食物）的药代动力学和药效学研究已经完成。萝卜硫素可以影响细胞中的多种靶标蛋白。Nrf2-Keap1通路就是萝卜硫素靶向的一条关键信号通路，萝卜硫素通过调控该信号通路进而起到广泛的药效作用。本篇综述总结了目前有关萝卜硫素的临床前研究成果并指出了通过富含萝卜硫素或萝卜硫苷的食物进行临床化学预防的进展和挑战。
1. 引言
老龄化、人口增长以及不良生活方式，例如吸烟、致胖食物和久坐等生活习惯都在慢慢增加全球癌症的发病人数。根据2014年世界肿瘤报告提供的数据，在2012年因癌症致死的人数有820万，而这一数字预计在2030年会超过1400万。超过2/3的癌症发生在发展中国家以及新近发达国家。在现有对癌症的认知上，大部分癌症是可以预防的，例如通过控制吸烟、接种疫苗、早期诊断及治疗。推广体育运动和健康饮食也可以控制癌症的发生。全食物或简单食物提取物被证明是一种有效抑制癌症的方法，与提取植物化合物和药物相比更节约成本。改善饮食习惯以及推广运动是当下能够在发展中国家广泛推广的癌症预防手段。因此，低成本预防医学的实践变得至关重要，干预措施要有效、安全、耐受性好、可行性高而且成本低。在寻找更好更精确的癌症标志物和相对应的分子靶向药物方面，化学预防科学在美国和欧洲主要跟随精准医学的步伐在发展，但是从经济的现实考虑世界上大部分的患癌风险高的人群并不能消费得起这些合成的新一代分子靶向药物。但是，这些人却可以吃到并承担得起当地富含植物活性化合物的食物。因此，认识这些植物化学物质的化学预防作用机制将有助于对本土保护功能食物的利用，或指导将适合文化的新食物引入其饮食中。
数十种非营养性植物化合物被证明是实验致癌物的抑制剂，而且有相关的综述可查阅。这些非营养性植物化合物多数来源于食物，例如蔬菜、水果、药草、辣椒和茶叶。有充足的证据证明食用这些食物本身可能是最有效降低患癌风险的途径；因为食用全食物的同时会输送多种具有生物活性的植物化合物，这些活性植物成分会在肿瘤形成的不同过程中起到干预作用。这类食物就像是一种复方药，所以食用这类食物也相当于是在运用综合医疗。通过食物本身在食用的过程中输送这些有活性的植物化学成分本身是最节省成本的方式，只是这样就阻碍了我们对食物中具有保护作用植物化合物药学原理的认知。一些受关注的分子信号通路会被用来鉴别生物活性分子，筛选具有保护功能的食物，以及作为药效学评估指标。Nrf2细胞信号通路正是其中一条备受关注的通路并被广泛用来鉴定各种化学预防药剂。
2. 萝卜硫素的调控靶标：Nrf2信号通路
细胞中有一些信号通路是用来保护细胞和组织免受致癌、致突变及其它一些毒性刺激物损害的。Nrf2是一个转录因子，属于碱性亮氨酸拉链结构CNC转录因子家族。Nrf2被认为是应对外界刺激信号的一个重要调控因子。在正常环境下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中，进而促进了其泛素化过程最终被26S蛋白酶体复合体降解。在亲电、氧化和炎症等应激环境下，Nrf2在胞质的水解过程被打乱从而能够自由进入细胞核并通过识别抗氧化反应元件（ARE）序列结合到一些抗氧化基因的增强子中来激活这些基因的表达。这些抗氧化基因会编码酶以及其它类型的蛋白质来平衡细胞氧化还原稳态，解毒亲电子试剂和氧化剂，增强药物排出，改变细胞代谢，增强对影响细胞命运的损伤蛋白质以及核苷酸的识别、修复和清除。几十年的相关研究证明了Nrf2信号通路能够被低浓度含巯基活性分子的一类化合物激活。有趣的是，这一类化合物通常能够从自然环境或是食物中获得。通过从化学分子库或是自然产物中筛选Nrf2信号通路的诱导剂已经获得一些可用于化学预防的制剂。这些化学分子或是自然产物的药效也会随着Nrf2基因的突变或缺失而失去功效。萝卜硫素就是一个能够激活Nrf2而起到细胞保护作用的化合物。
萝卜硫素是Nrf2信号通路最强效的诱导剂之一，在培养细胞中纳摩尔浓度就具有明显的诱导效用。这种强诱导能力部分原因是由于萝卜硫素能够与细胞中的谷胱甘肽结合从而在细胞内聚集。Keap1是一种富含半胱氨酸的蛋白，它能够感应抗癌类化合物从而调节Nrf2信号通路的活性。通过质谱分析被萝卜硫素处理过的Keap1重组蛋白加合物，Hong等人发现萝卜硫素能够改变Keap1的蛋白结构。Hu等人进一步研究发现，萝卜硫素改变的主要是Keap1在151位的半胱氨酸。这与其他研究者在活体实验中得到的化学光谱成像结果一致。通过图1，我们看到萝卜硫素的出现改变了151位半胱氨酸从而影响了Keap1与Cul3泛素连接酶的结合，从而使Nrf2能够逃脱泛素化降解。因此，Nrf2能够进入细胞核从而转录激活下游基因，例如NADPH:醌氧化还原酶1（NQO1）。当把Keap1 第151位的半胱氨酸突变成丝氨酸的时候，萝卜硫素引起的Nrf2核移位和下游基因激活就消失了。
图1. Keap1-Nrf2相互作用示意图。在稳态条件下，Nrf2通过“铰链”(ETGE)和“闩锁”(DLG)被Keap1束缚。随后，Nrf2被Cul3泛素连接酶识别并泛素化，最终被降解。在萝卜硫素存在的情况下，萝卜硫素会随硫代氨基甲酰化反应结合到Keap1第151位的半胱氨酸上，从而破坏了Gul3与Keap1的结合，因此也就消除了Nrf2泛素化。之后新合成的Nrf2会转移到细胞核内激活它的下游靶基因。Nrf2的下游基因包括多种形式的谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)，这些酶可使谷胱甘肽结合丙烯醛或苯和多环芳烃的代谢物，从而使这些空气污染物最终以硫醇尿酸形式随尿液排出。
3. 萝卜硫素的分子靶标：不仅仅是Nrf2
大量的证据表明萝卜硫素是一种非常有效的化学预防制剂，它不仅能够预防多种癌症的发生，还能预防多种其它疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病、自闭症和糖尿病等。在细胞或动物模型中，萝卜硫素都有很多分子靶标。除了能够激活Nrf2-Keap1信号通路，萝卜硫素还能在异生物代谢过程中能调控细胞色素P450的代谢酶。有报道表明在HepG2和MCF-7细胞中萝卜硫素能够抑制多环芳香烃诱导激活的细胞色素P450 1A1（CYP1A1）和CYP1A2活性；在MCF-10A细胞中抑制CYP1B1活性；在大鼠肝细胞中抑制CYP2B1/2活性。然而在MCF-10A细胞中上调CYP1A2的活性。萝卜硫素调节P450代谢相关酶类活性的内在分子机制还不是很清楚，但是很可能与Nrf2及芳香烃受体信号通路关联。萝卜硫素在高浓度的时候还能够促进各种癌细胞的凋亡，包括乳腺癌细胞、HT29结肠癌细胞、前列腺癌细胞以及肺癌细胞。还有报道指出萝卜硫素在MCF-7细胞中能够抑制有丝分裂和细胞微管蛋白的聚合反应。萝卜硫素还能诱导晚期前列腺肿瘤干细胞的清除。通过促进间充质干细胞的自我更新和脂肪细胞的分化，萝卜硫素能抑制乳腺癌细胞的迁移和成瘤能力。此外，萝卜硫素还能够抑制乳腺癌干细胞的生长。萝卜硫素通过Nrf2-Keap1通路还能抑制雌激素-DNA加合物的形成。其他信号通路对萝卜硫素发挥功能也很重要，例如最近报道的萝卜硫素在肿瘤坏死因子处理过的血管平滑肌细胞中抑制血管粘附分子1的表达，就通过影响丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-kB信号通路实现的。
一个越来越重要的调控靶点是表观遗传学调控，表观遗传调控是在不改变基因序列情况下使基因表达发生了可遗传的改变。最近，具有生物活性的植物成分在基因表观遗传学中的作用得到越来越多的关注。
据Kong研究组最近的报道，在小鼠皮肤表皮细胞系JB6中，萝卜硫素降低了Nrf2基因启动子序列区域中前15个CpG的甲基化水平从而上调了Nrf2基因表达。该研究组成员还发现萝卜硫素能降低DNA甲基转移酶（DNMTs）以及组蛋白脱乙酰基酶（HDAC1/2/3/4）的蛋白表达水平。这些发现表明萝卜硫素在肿瘤发生过程中可以通过调控表观遗传变化而控制Nrf2基因的表达水平。萝卜硫素在前列腺癌细胞系LnCaP中可以抑制DNA甲基转移酶的表达，同时降低细胞c-Myc基因启动子区域和多个Sp1结合位点区域的甲基化水平从而抑制周期蛋白-D2的转录表达。在乳腺癌细胞系MCF-7和MDA-MB-231中萝卜硫素也能抑制端粒酶反转录酶（hTERT）、端粒酶催化调控单元和DNA甲基转移酶的表达。在这项研究中，萝卜硫素下调DNA甲基转移酶的表达而直接导致端粒酶反转录酶基因第一个外显子区域中特异位点CpG的去甲基化，因此更利于CTCF的结合进而抑制DNA甲基转移酶表达。
研究发现萝卜硫素在BPH-1、LnCaP、前列腺表皮细胞系PC-3、结肠癌细胞系HCT116和人胚肾细胞系293中能抑制组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）的活性。而且萝卜硫素不仅能够在细胞实验中抑制HDAC活性，在动物模型上也能达到同样效果。通过使用野生型和Apcmin小鼠，Myzak等人发现萝卜硫素通过对乙酰化组蛋白P21和bax等基因启动子的诱导抑制了HDAC的活性，而去阻遏的基因触发了转化细胞和微腺瘤细胞周期阻滞和细胞凋亡，从而抑制了胃肠道息肉形成。通过PC-3肿瘤移植鼠模型，Myzak等人进一步发现萝卜硫素通过抑制HDAC活性抑制了前列腺癌PC-3细胞移植肿瘤的生长。同样，在人体试验中，受试者食用68克西兰花芽苗3到6小时之后能显著地抑制外周血单核细胞中HDAC的活性。
4.十字花科植物与萝卜硫素的联系
基于流行病学的研究发现食用十字花科蔬菜与多种肿瘤的低发病率相关。Talalay和同事们对该类蔬菜和其它类型蔬菜中的活性提取物做了筛选。这时，Nrf2还尚未确定; 然而，已知能够调控包括谷胱甘肽S-转移酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶和NQO1在内的小的、共调节基因是由酚类抗氧化剂和包括异硫氰酸酯在内的其他化合物诱导，其在体内被描述为抗癌剂。在Hepa 1c7c细胞中以诱导NQO1活性作为筛选标志物，西兰花提取物的不同分馏组分用高压液相色谱法（HPLC）进行分析并通过NQO1筛选，从活跃组分中分离得到的微黄色液体能够激活NQO1，经过验证是萝卜硫素。萝卜硫素(1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷)的分子式为CH3-SO-(CH2)4-N=C=S，包含一个N=C=S基团，属于异硫氰酸酯家族中的一员。萝卜硫素在十字花科蔬菜如西兰花、布鲁塞尔圆白菜、花椰菜和甘蓝菜中以一种更稳定的前体——硫代葡萄糖苷（萝卜硫苷，图2）形式存在。萝卜硫苷能够被黑芥子酶转化成萝卜硫素。黑芥子酶是一种β-葡萄糖硫苷酶，能在损坏的蔬菜或是肠道细菌中发现。在植物中，硫代葡萄糖苷与黑芥子酶分布在不同空间，黑芥子酶主要存在于生成葡萄糖异硫氰酸酯植物各组织的异化细胞（黑芥子酶细胞）中。在咀嚼和切碎过程中，就像对抗病菌和昆虫入侵一样，植物激活自己的防护机制从细胞或细胞器中释放硫代葡萄糖苷和黑芥子酶。萝卜硫苷接触到黑芥子酶会被迅速水解，然后释放出葡萄糖，而剩下的不稳定的糖苷配基会重新组合成代谢产物?萝卜硫素（图2）。在不同的温度、酸碱度或亚铁离子环境中，萝卜硫苷与黑芥子酶的反应产物会有变化。在碱性或中性环境下，硫代葡萄糖苷水解后的主要代谢产物就是异硫氰酸酯类化合物，例如萝卜硫素。相反，在酸性环境或是亚铁离子存在的情况下，经过上皮硫特异蛋白酶的分解，葡萄糖异硫酸盐类物质的最后产物主要是不具生物活性的腈类物质。
图2. 西兰花中的萝卜硫苷通过植物黑芥子酶或人体肠道菌群作用转化为萝卜硫素。萝卜硫素被人体吸收后在谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）作用下迅速与谷胱甘肽结合，然后依次被γ-谷氨酰转肽酶（GTP）、半胱氨酰甘氨酸酶（GCase）和N-乙酰转移酶（NAT）代谢。谷胱甘肽结合物会随全身循环系统转移，在此过程中硫醇尿酸及其前体会随尿液排出。谷胱甘肽结合物也会发生分离并形成其前体异硫氰酸酯——萝卜硫素。萝卜硫素的尿代谢产物主要是硫醇尿酸和半胱氨酸结合物。
虽然在十字花科整个植物中都存在萝卜硫苷，但是在繁殖器官中含量最丰富，例如种子、花序、果实以及幼叶、根、成熟叶，这些都是包括萝卜硫苷-黑芥子酶系统在内的植物防护系统重点保护的器官。3日龄西兰花芽苗萝卜硫苷含量是成熟西兰花的10-100倍。由于可行性高、安全、有效以及低成本的优点，把富含萝卜硫苷的西兰花芽苗提取物用作新的化学预防制剂受到越来越多的关注。然而，为了保证实验结果的可重复性，在动物模型上主要使用分离的萝卜硫素研究作用机理和效用。
有充足的证据表达萝卜硫素能被快速吸收，口服萝卜硫素也能迅速达到发挥生物活性作用需要的浓度，并在不同器官中分布、代谢以及随尿液排出，主要以N-乙酰半胱氨酸(NAC)复合物（一种硫醇尿酸）形式（图2）。给F344大鼠口服50μM萝卜硫素，血清中萝卜硫素浓度在4小时达到峰值，2.2小时后会减少一半，24小时后就基本检测不到萝卜硫素的存在了。在Sprague-Dawley大鼠中，按照 50 mg/kg腹腔注射萝卜硫素，24小时后60%的萝卜硫素会出现在尿液中以N-乙酰半胱氨酸(NAC)复合物形式排出。给小鼠口服萝卜硫素后，在小鼠各组织中都能检测到，其中胃里的含量最高，其次是膀胱，在结肠、前列腺和其他器官中含量较低。但是，在其他动物模型中，小鼠喂食萝卜硫素2小时和6小时后，发现体内萝卜硫素量最多是在小肠、前列腺、肾和肺组织里；萝卜硫素代谢物在所有组织中都能检测到。
5. 萝卜硫素的临床前研究
As summarized in Table 1, sulforaphane (and in a few cases broccoli sprout extract) have been evaluated as inhibitors of experimental carcinogenesis utilizing chemical carcinogens, genetic models and tumor xenografts.
如表1所述，在化学致癌物、遗传模型和肿瘤异种移植等实验性致癌作用中，萝卜硫素(少数情况下为西兰花芽苗提取物)已被作为抑制剂进行研究。萝卜硫素最明显的效用发生在肿瘤初发时期；在肿瘤成形后萝卜硫素的抑制作用同样有报道。最早关于萝卜硫素肿瘤化学预防功效的实验是DMBA诱导的Sprague-Dawley大鼠肿瘤模型。在DMBA诱导肿瘤过程中，给予大鼠萝卜硫素（75μmol/d或150μmol/d，连续5天），发现萝卜硫素干预大鼠在肿瘤发生率、肿瘤多样性及肿瘤大小上都比对照组明显降低或减少。同样的大鼠模型随后还被用来测试3日龄西兰花芽苗提取物的肿瘤预防功效，因为西兰花芽苗中含有丰富的萝卜硫素前体萝卜硫苷。与喂食萝卜硫素的实验结果一致，西兰花芽苗提取物也能明显降低DMBA诱导肿瘤的发病率和多样性。随后在Sprague-Dawley大鼠中进行的药物代谢动力学研究发现萝卜硫素在乳腺上皮细胞中能诱导NQO1转录、蛋白表达以及活性，这与Nrf2的抗氧化保护机理是一样的。在哺乳动物模型中进行的实验给萝卜硫素对肿瘤发病不同时期的保护功能以及Nrf2在该保护功能中的作用提供了最直接的证据。在SKH-1无毛高危小鼠，通过局部给药方式，含1 μmol萝卜硫素的西兰花芽苗提取物能显著抑制紫外线诱发肿瘤的概率。与对照组相比无论是肿瘤发生率还是肿瘤多样性，芽苗提取物干预小鼠都降低50%。另外在SKH-1小鼠中，萝卜硫素还有效抑制了紫外线诱发的鳞状细胞癌的多样性和肿瘤负荷。越来越多的证据表明萝卜硫素对皮肤癌的抑制效果不仅体现在初发时期还能在肿瘤成形后减慢肿瘤生长速度。在经典的双相皮肤癌模型中，皮肤癌先被DMBA诱导形成，之后用12-O-十四烷酰佛波醇13乙酸酯（TPA）重复处理促进肿瘤生长，随后干预实验发现萝卜硫素在TPA促进肿瘤生长阶段中仍能有效抑制肿瘤发生率和多样性，而在DMBA诱发肿瘤时期却没有明显抑制效果。但是，Xu等人发现先用萝卜硫素干预小鼠后再用DMBA 及TPA处理，在肿瘤发生率和多样性上有显著的抑制效果。更有趣的是，如果在该实验中用萝卜硫素处理Nrf2敲除后的小鼠，萝卜硫素的肿瘤预防作用就没有了。这个实验说明了Keap1-Nrf2信号通路在萝卜硫素对皮肤肿瘤预防功能中起重要作用。之前还有实验证明萝卜硫素能预防苯并芘诱导的前胃肿瘤多样性，但是对Nrf2敲除小鼠却没有作用。
此外，萝卜硫素还能抑制各种移植瘤的生长。萝卜硫素显著抑制了人源前列腺癌细胞PC-3移植瘤在小鼠体内的生长。通过腹腔注射萝卜硫素同样能显著抑制LM8骨肉瘤细胞在Balb/C裸鼠体内的生长。皮下注射萝卜硫素还能显著抑制Ncr-nu/nu裸鼠肺癌A549移植瘤的肿瘤重量和体积。萝卜硫素还可以抑制黑色素瘤B16在C57B1/6体内移植瘤的体积。
表1. 动物模型中萝卜硫素的化学预防活性
6. 萝卜硫素的临床研究
Talalay和同事们用西兰花芽苗制备的富含萝卜硫素 (SFR)或萝卜硫苷 (GRR)的水提取物在人体做了大量药效学和安全性研究。为了保证试验结果的一致性和可重复性，特别挑选的品种和种子被用来制备标准化冻干西兰花芽苗提取物。首先，这些试验先确保了富含萝卜硫素或萝卜硫苷水提取物的安全性。最大剂量的确定是根据提取物口味、胃肠刺激以及肠胃胀气这些因素。其次，他们指出了一系列不同剂量萝卜硫素提取物(SFR)饮品在体内吸收和消除的线性关系。第三，在萝卜硫素 (SFR)或萝卜硫苷 (GRR)水提取物试验中，萝卜硫素的生物有效性比萝卜硫苷好很多。因此，很多已经结束或是正在进行中的临床试验都是由西兰花芽苗制备的，Clinical Trial.gov上面列有相关的综述。表2和下文总结了其中一部分试验的关键问题和主要发现。
在一项乳腺癌干预试验中，给予8位拟进行乳房整形手术的健康女性口服含有200 μmol萝卜硫素的西兰花芽苗提取物。该试验目的是研究萝卜硫素是否以及在多大程度上能够保护乳腺组织中还没发生癌变但是有癌变风险的细胞。试验中检测总异硫氰酸盐代替检测萝卜硫素，结果发现尿液中异硫氰酸盐含量比对照组高出40倍，血清中异硫氰酸盐含量高出90倍。在乳腺组织中检测到2 μM的异硫氰酸盐。考虑到之前的报道在乳腺上皮细胞和球群细胞培养过程中给予萝卜硫素处理可激活Nrf2下游基因，而且能够消除雌激素和DNA结合形成的加合物，因此在以后的临床试验中研究西兰花芽苗提取物对乳腺癌风险的保护作用是可行的。
其他试验研究了萝卜硫素（西兰花芽苗提取物形式）能否调控代谢以及消除环境中致癌物。中国启东是乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素泛滥的区域，因此当地也是肝细胞癌高发区，在该地区进行了一些萝卜硫素相关研究。2003年，用含有一定量萝卜硫素前体——萝卜硫苷的3日龄西兰花芽苗饮品研究萝卜硫素消除黄曲霉毒素的功能。启东地区黄曲霉毒素泛滥主要原因是人们饮食的主要成分中有真菌污染。在该项试验中，200个健康成人每晚饮用西兰花芽苗饮料连续2周，其中含有400 μmol（试验组）或是<3 μmol（对照组）的萝卜硫苷，尿液中黄曲霉毒素-N7-鸟嘌呤（肝细胞DNA加合物脱嘌呤形成）在不同组人群中并没有显著差别。然而，尿液萝卜硫素代谢产物却提示萝卜硫素的生物利用度存在明显个体差异。这个结果说明了不同人将萝卜硫苷水解代谢为萝卜硫素的速率是有个体差异的。由于这个差异，总的萝卜硫素代谢产物分泌量与尿液中黄曲霉毒素-N7-鸟嘌呤之间呈现明显负相关。该项研究表明可在黄曲霉毒素暴露高风险人群中使用一种便宜、易实施、基于食物的二级预防方案。在这个试验的干预十年期间，经济政策驱动的饮食转变为基于黄曲霉毒素饮食的初级预防功效使得该地区年龄标化肝癌率下降。
在中国该地区出现的另一个问题是户外空气污染。人们尿液中空气污染物多环芳香烃及菲的代谢产物菲四醇含量检测发现，2003年启东地区尿液样本中菲四醇含量是美国明尼阿波里斯市圣保罗地区的4-5倍。如同在黄曲霉毒素生物标志物观察到的，在菲四醇和萝卜硫素代谢产物间也存在一个明显的负相关。
在设计临床干预试验时会面临的挑战主要包括：确定合适的剂量、配方的组成以及给予预防制剂的计划表。在2009年的一项临床试验中，50个健康受试者饮用两种西兰花芽苗制备的饮品：一种是富含萝卜硫素的饮品(SFR)，另一种是富含萝卜硫苷的饮品(GRR)。萝卜硫素的生物有效性和耐受性在受试人群中进行了比较。经过5天磨合期，7天一种饮品干预期，5天清洗期，然后是7天另一种饮品干预期，最后测试的结果显示饮用富含萝卜硫素饮品(SFR)受试者尿液中分泌的萝卜硫素及其代谢物比富含萝卜硫苷饮品(GRR)高，前者的含量是70%而后者只有5%，但是在体内清除的速度则是前者比后者慢。2009年启东受试人群尿液中菲四醇含量仍然较高。这些受试者的尿液中分泌的硫醇尿酸-空气污染物丙烯醛、巴豆醛、氧化乙烯以及苯的代谢标志物含量在干预前后也经过液相串联质谱进行过检测。在饮用萝卜硫素饮品、萝卜硫苷饮品或者两种饮品都使用的受试者尿液中，谷胱甘肽结合后的丙烯醛、巴豆醛和苯分泌量有20%-50%的显著增加。但是在萝卜硫素和萝卜硫苷饮品饮用人群之间对污染物生物标志物的影响却没有明显差别。
在最近完成一项12周安慰剂对照随机临床试验中，来自启东的291个参与者饮用含有40μmol萝卜硫素和600μmol萝卜硫苷的西兰花芽苗饮品，空气污染物苯和丙烯醛代谢产物硫醇尿酸含量被用作检查健康风险的生物标志物。结果发现饮用西兰花芽苗饮品能增强对空气污染物的解毒能力。其中，谷胱甘肽-苯复合物（61%）的和谷胱甘肽-丙烯醛复合物（23%）的排泄量在西兰花芽苗干预人群明显高于安慰剂对照组人群。而且在整个干预过程中空气污染物代谢产物硫醇尿酸的排泄都是持续高效快速的。经SFR和GRR混合后西兰花芽苗提取物中萝卜硫素在受试者中呈现出稳定的生物有效性。受试者饮用芽苗混合提取物24小时后尿液中有平均50-60 μmol的萝卜硫素代谢产物。尿液中主要的代谢产物为萝卜硫素-N-乙酰半胱氨酸（80% - 81%），萝卜硫素-半胱氨酸（12% - 14%）以及游离萝卜硫素（5% - 7%），另外，还有其他不到1%的谷胱甘肽衍生结合物。总体来看，这项研究提供了最有力的证据证明西兰花芽苗饮品能够加速环境中致癌物和有毒物质在体内的清除。试验也提示了Nrf2信号通路在西兰花芽苗保护功能中的作用，但是没有直接的证明，因为试验中只是提到了GST亚型及NRF2启动子区域多态性在西兰花芽苗苯解毒功能中的影响。
表2. 使用富含萝卜硫素(SFR)或萝卜硫苷(GRR)的西兰花芽苗进行的Ⅰ期和Ⅱ期肿瘤预防临床试验
7. 结论
全食物或简单提取物预防试验为有效地减少全球癌症负担提供了前景，与有前途的分离植物化学物质或药物相比，这是一种低成本策略。富含萝卜硫素或萝卜硫苷的西兰花芽苗提取物为这一策略提供了一条有效途径。临床试验结果表明，萝卜硫素对环境致癌物(尤其是黄曲霉毒素和空气污染物)暴露(和风险)生物标志物的调控是具有应用前景的。最近的一项双盲对照随机临床试验表明，在18周干预期内口服萝卜硫素对自闭症患者的症状有了显著改善，这进一步表明萝卜硫素可能对癌症以外的其他疾病具有干预作用。连同其他临床试验结果预示着Nrf2信号调控药物的有益作用，值得注意的是FDA批准的用于多发性硬化症治疗药物富马酸二甲酯和用于慢性肾病治疗药物的甲基巴多索隆，总体策略前景乐观。需要进一步改进配方、生物利用度的一致性、信息药效学生物标志物的发展和扩大功效的示范，同时保持低成本，以加强以食物为基础的化学预防策略。
原文来源：Cornblatt B S, Ye L, Dinkovakostova A T, et al. Preclinical and clinical evaluation of sulforaphane for chemoprevention in the breast[J]. Carcinogenesis, 2007, 28(7):1485-1490.
本文系福山生物整理翻译，转载须注明来源自福山生物。
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