人类的衰老是一个极其复杂的过程，其特征是时间依赖性的功能下降，导致生活质量下降。衰老是人类大多数慢性疾病的主要风险因素，包括心血管疾病、癌症和神经退行性疾病，国际和国内的研究都表明，医学的进步和医疗服务对健康期望寿命的提高明显低于对期望寿命的提高。老龄化将是一个巨大的全球社会经济负担和一个重大的医疗保健挑战。解析不同组织器官的衰老特征以及分子机制，是发展延缓衰老的干预手段、防治衰老相关疾病的重要理论基础。

近日，我国二十余个研究团队联合撰写的衰老全景综述——《The landscape of aging》在《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）发表，衰老与肿瘤国际研究中心（International Center for Aging and Cancer，ICAC）为共同完成单位。该综述的共同通讯作者刘光慧教授是ICAC的学术委员会委员，指导衰老转化医学实验室的工作；韩敬东教授是ICAC的学科带头人，计算生物学实验室主任。

该综述参考了逾千篇衰老领域研究文献，以超5万字、20张插图和5张表格的篇幅，从衰老机制、器官衰老特征和衰老干预三个方面系统地总结了衰老领域经典的和最新的研究成果，是目前国际上最为详尽的衰老研究综述之一。

该综述第一部分为“Mechanisms of aging”，从干细胞、衰老相关的分泌表型、线粒体、内质网、表观遗传学、端粒等方面阐述在细胞衰老及其缓解的分子机制方面的突破性进展（图1-9）。通过对衰老的不同层面机制的解析，为衰老的延缓和衰老相关疾病的干预提供了潜在靶标。

图2 衰老景观图

其中，维持线粒体内稳态对延缓衰老至关重要。目前的研究表明衰老干预措施，如体育锻炼、饮食改变和药物，能够通过改变线粒体生物发生、动态网络和线粒体质量等线粒体功能来促进长寿（图3）。该综述从线粒体的生物发生和动态调节、代谢物、ROS信号、未折叠蛋白反应(UPR mt）和线粒体自噬阐述了线粒体功能和衰老及相应的干预措施。

图3 线粒体功能和衰老，及相应干预措施

在癌症和衰老研究方面，癌症和衰老似乎是两个相反的病理生理学和生物学过程。癌症被视为不受控制的增殖，而没有增殖能力的衰老细胞则为衰老提供了基础。由于增殖受到致癌和肿瘤抑制信号网络的严格控制，癌症和衰老是存在内在联系的。衰老和癌症有各种共同的特征，包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质沉积剂的丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍和细胞衰老。

细胞衰老是一种稳定的细胞周期阻滞程序，以应对各种应激，包括DNA/组织损伤或肿瘤发生相关的应激，这被认为是终止恶性细胞进一步扩张的不可逆程序。然而，有报道称，衰老诱导的内在重编程在逃脱化疗诱导的衰老细胞周期阻滞后促进了癌细胞的干细胞性。

细胞衰老通常表现出与多种生物标志物相关的异质表型，包括SA-β-Gal、p16、PAI-1、衰老相关异染色质聚集（SAHFs）、DNA-SCARS和衰老相关分泌表型（SASP）的表达升高。

p53介导的衰老处于衰老和癌症的中心阶段。应激介导的p53激活导致细胞周期阻滞，从而导致细胞衰老，导致细胞增殖受阻。细胞衰老通过调节细胞周期、免疫系统、炎症和细胞外基质表达（ECM）重塑，影响各种衰老/癌症相关过程，同时具有促增殖和抗增殖的功能（图4）。

图4 p53介导的细胞衰老对于肿瘤和个体衰老的调控作用

第二部分为“The features of organ aging”，该部分总结了血管、脑、肺、心脏、骨骼、肌肉、皮肤、生殖系统、消化系统、免疫系统和造血系统等多系统组织/器官衰老的细胞分子特征，并探讨了其病因和干预措施，以寻找与衰老相关疾病的潜在治疗靶点。这些研究进展为提高组织和器官再生能力、防治衰老相关疾病奠定了理论基础。

在血管老化方面，在形态上，老化血管中的转化细胞（失去正常细胞特点）开始无限增殖，血管中弹性蛋白的断裂和胶原蛋白的沉积，使血管内膜层增厚，导致血管腔被扩大。在功能上，老化血管的硬度会增加，收缩压升高，血管对内外源刺激的反应也逐渐下降。在分子标识方面，老化血管上观察到端粒磨损、其他衰老标志物（如p53、p21、p16、ROS）和SASP相关基因的异常表达等现象。最近的研究发现许多小分子，如烟酰胺单核苷酸（NMN）、烟酰胺核糖（NR）、二甲双胍、白藜芦醇、亚精胺等，被证明可有效预防与年龄相关的血管疾病，然而其长期作用和安全性，特别是在人群中，需要更为严谨的考察（图5）。

图5 血管衰老的特征和潜在干预手段

骨骼衰老方面，骨骼中胶原蛋白间的交联就会在衰老过程中发生变化，或者因晚期糖基化终产物的积累而受损。然而对于骨骼来说，发生在其上最常见的衰老相关的衰退性疾病，还当属骨质疏松症。

在细胞层面，在绝经后骨质疏松症模型中发现，破骨细胞分泌的semaphin4D特异性抗体(SEMA4D)会介导破骨细胞与成骨细胞之间的交流，从而有效刺激成骨细胞的骨形成。并且，衰老过程会引起人体骨骼干细胞中去乙酰化酶1(SIRT1)表达的缺失，降低骨骼干细胞的分化潜能；此外，机体内已被老化的免疫细胞也会分泌促进炎症的大钙素(GCA)，使骨骼细胞受到炎症浸润而变性，大大增加骨骼细胞维持青春的难度。

在基因层面，当DNA甲基化或组蛋白乙酰化和甲基化的改变时，例如H3K9me和H3K27me3的缺失，可诱导导致衰老过程的表观遗传变化。

目前，干细胞疗法已作为治疗骨质疏松症的有效方法。然而骨骼治疗过程中仍会存在炎症性衰老，影响干细胞活性。因此学界尝试在骨科手术之前选择性服用如非甾体类的抗炎药(NSAID)，以提高干细胞数量，并已在阻断骨细胞衰老、提高骨细胞合成代谢和提高干细胞数量等方面初见成效。

图6 骨衰老的细胞机制

第三部分为“The interventions of aging”，该部分对基因疗法、小分子药物干预等衰老干预手段的最新研究进展进行了概括，同时讨论了小分子、系统生物学和人工智能在衰老干预中的应用，并介绍了有助于衰老研究的新技术，包括新模型系统、单细胞组学、新成像技术和算法等（图7和图8），这些最先进的技术将加速在衰老研究中的发现向人类治疗和临床应用的转化。

图7 利用AI技术和系统生物学进行衰老干预相关药物的筛选

图8 衰老研究的新技术

最后，文章对衰老研究的前景及挑战进行了讨论，指出进行健康老龄化的研究和将衰老研究成果进行临床转化的潜在回报远远大于风险，借助现代生物学的新模型系统和新兴工具将有助于衰老机制的深入理解及挖掘衰老的干预靶标，助力科学改善老年人群健康水平的干预策略的制定，从而推动人类卫生健康共同体的构建和人类健康老龄化的实现。

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